Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
доцетаксел - полусинтетическое средство, которое получают из биомассы игл европейского тиса. Препарат способствует накоплению тубулина в микротрубочках клеток и препятствует их распаду, что приводит к нарушению митоза и межфазовых процессов в опухолевых клетках. Доцетаксел на длительное время задерживается в клетках, где его концентрация достигает значительных величин.
Кроме этого, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых клеток, продуцирующих в чрезмерном количестве р-гликопротеин, который кодируется геном множественной резистентности.
Фармакокинетика доцетаксела изучалась у онкологических больных в диапазоне доз 20-115 мг/м2 в I фазе клинических испытаний. Фармакокинетический профиль доцетаксела дозозависим и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с периодом полувыведения для ?-, ?- и ?-фаз 4 мин, 36 мин и 11,1 ч соответственно. После однократной в/в инфузии препарата в течение часа в дозе 100 мг/м2 максимальная концентрация в плазме крови составляет 3,7 мкг/мл, а AUC - 4,6 ч·мкг/мл. Средние величины общего клиренса и объема распределения в равновесном состоянии равны соответственно 21 л/ч на 1 м2 и 113 л. Индивидуальная вариабельность общего клиренса составляет приблизительно 50%. Связывание с белками плазмы крови - более 95%.
У трех больных раком проводилось исследование с 14С-доцетакселом. На протяжении 7 дней доцетаксел после окисления тертбутиловой эфирной группы с участием цитохрома Р450 выводился с мочой и калом. Экскреция с мочой и калом составляла соответственно 6% и 75%. Приблизительно 80% радиоактивного препарата, выводившегося с калом, выявлено на протяжении 48 ч в виде основного неактивного метаболита.
Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела был проведен у 577 больных. Параметры фармакокинетики, полученные на этой модели, были близкими и соответствовали результатам исследований II фазы. Фармакокинетика доцетаксела не зависит от пола и возраста пациентов. У пациентов с нарушением функции печени (активность АлАТ и АсАТ превышала нормальные показатели больше чем в 1,5 раза, а активность ЩФ была в 2,5 раза выше нормы) общий клиренс доцетаксела был снижен на 27% по сравнению со среднестатистическим показателем. Клиренс доцетаксела не изменялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости. Данных относительно клиренса препарата у больных с выраженной задержкой жидкости нет.
Показания
местно-прогрессирующий или метастазирующий рак молочной железы (препарат применяют в виде монотерапии после предшествовавшей неудачной химиотерапии или в комбинированной терапии с доксорубицином у больных, ранее не получавших химиотерапии, или в составе комбинированной терапии с капецитабином после предшествовавшей неудачной химиотерапии, включавшей антрациклин); местно-прогрессирующий или метастазирующий немелкоклеточный рак легких (при неэффективности предшествовавшей химиотерапии или в комбинации с цисплатином или карбоплатином у пациентов, ранее не получавших химиотерапии); метастазирующая карцинома яичников при неэффективности лечения препаратами первого ряда или иной химиотерапии; андрогеннезависимый (рефрактерный к гормональной терапии) метастазирующий рак предстательной железы (препарат применяют в составе комбинированной терапии с преднизоном или преднизолоном).
Таксотер (доцетаксел) в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения больных с метастазирующей аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастро-эзофагального отдела, которые предварительно не получали химиотерапию по поводу метастазов.
Рак головы и шеи
Таксотер (доцетаксел) в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных с неоперабельной местнопрогрессирующей сквамозно-клеточной карциномой головы и шеи.
Применение
Монотерапия
Рак молочной железы: Таксотер назначают в дозе 100 мг/м2 путем в/в инфузии в течение 1 ч с интервалом 3 нед.
Немелкоклеточный рак легких: Таксотер назначают в дозе 75 мг/м2 каждые 3 нед.
Метастатическая карцинома яичников: рекомендуемая доза Таксотера составляет 100 мг/м2 с интервалом 3 нед.
Комбинированная терапия
Рак молочной железы:
а) в комбинации с доксорубицином в дозе 50 мг/м2 Таксотер назначают в дозе 75 мг/м2 путем в/в инфузии в течение 1 ч с интервалом 3 нед как терапию первого ряда.
б) Таксотер применяют в дозе 75 мг/м2 путем в/в инфузии продолжительностью 1 ч с интервалом 3 нед в комбинации с капецитабином в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки (на протяжении 30 мин после еды) на протяжении 2 нед с дальнейшим перерывом на 1 нед.
Для расчета дозы капецитабина в мг/м2 площади поверхности тела следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению капецитабина.
Немелкоклеточный рак легких: доцетаксел назначают в дозе 75 мг/м2 сразу после введения цисплатина в дозе 75 мг/м2 в течение 30-60 мин или карбоплатина (AUC 60 мг/мл·мин) на протяжении 30-60 мин. Для лечения после предшествующей неэффективной химиотерапии препаратами платины назначают в разовой дозе 75 мг/м2.
Андрогеннезависимый метастазирующий рак предстательной железы: в комбинации с преднизоном или преднизолоном в дозе 5 мг внутрь 2 раза в сутки ежедневно. Таксотер применяют в дозе 75 мг/м2 путем в/в инфузии продолжительностью 1 ч с интервалом 3 нед.
Аденокарцинома желудка: рекомендованная доза Таксотера составляет 75 мг/м2 путем в/в инфузии продолжительностью 1 ч, сразу после которой назначают 75 мг/м2 цисплатина путем в/в инфузии продолжительностью 1-3 ч (обе инфузии назначаются только в первый день). Затем назначается 750 мг/м2/сут 5-фторурацилу путем беспрерывной 24-часовой инфузии на протяжении 5 дней начиная с момента окончания инфузии цисплатина. Лечение повторяют с интервалом 3 недели. Следует проводить премедикацию антиэметическими средствами и соответствующую гидратацию перед введением цисплатина. С профилактической целью необходимо назначать Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) для снижения риска развития гематологической токсичности (см. также Коррекция дозы во время лечения).
Рак головы и шеи: для индукционной терапии неоперабельной местнопрогрессирующей сквамозно-клеточной карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза Таксотера составляет 75 мг/м2 и вводится в виде одночасовой инфузии с последующим введением 75 мг/м2 цисплатина на протяжении 1 ч в первый день с последующей постоянной инфузией 5-фторурацила в дозе 750 мг/м2/сут в течение 5 дней. Эту схему повторяют каждые 3 нед на протяжении 4 циклов. Сразу после химиотерапии назначается лучевая терапия. Следует проводить премедикацию антиэметическими средствами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для сведения к минимуму гематологической токсичности с профилактической целью необходимо применять Г-КСФ.
Продолжительность лечения
Определяется индивидуально с учетом эффективности и переносимости препарата. В целом лечение Таксотером продолжают до тех пор, пока отмечается объективный клинический эффект в виде ремиссии или стабилизации заболевания. Если объективные данные свидетельствуют о прогрессировании заболевания или отмечаются неприемлемые побочные эффекты, лечение Таксотером следует прекратить.
Перед инфузией Таксотера всем пациентам проводят премедикацию с целью снижения риска развития реакций гиперчувствительности и синдрома задержки жидкости в организме. Премедикацию проводят за 24 ч до введения Таксотера; она заключается в пероральном назначении дексаметазона по 8 мг 2 раза в сутки на протяжении 3 дней, то есть дексаметазон следует принимать не только накануне и в день инфузии, но и на следующий день после ее проведения.
Для лечения рака предстательной железы, учитывая одновременное применение преднизона или преднизолона, рекомендуемая схема премедикации включает пероральное применение дексаметазона в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 ч до инфузии доцетаксела. Доцетаксел назначают в виде инфузии на протяжении 1 ч с интервалом 3 нед.
Коррекция дозы
Таксотер следует вводить пациентам с количеством нейтрофильных гранулоцитов >1500/мм3. У пациентов с фебрильной лихорадкой, а также в случаях когда количество нейтрофильных гранулоцитов <500/мм3 сохраняется более 1 нед после инфузии, при выраженных реакциях со стороны кожи или при выраженной периферической нейропатии дозу необходимо снизить со 100 мг/м2 до 75 мг/м2 или с 75 мг/м2 до 60 мг/м2.
Пациентам, которые получали первую дозу Таксотера 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином или карбоплатином и у которых снижение количества тромбоцитов за время предшествующих курсов химиотерапии было менее чем 25 000 в 1 мм3 (с цисплатином) и менее чем 75 000 (с карбоплатином), а также пациентам, которые имеют в анамнезе указание на фебрильную нейтропению, пациентам с тяжелыми проявлениями негематологической токсичности доза доцетаксела во время последующих курсов химиотерапии должна быть снижена до 65 мг/м2. Если после снижения дозы до 60 мг/м2 побочные эффекты снова возникают, лечение следует прекратить.
Альтернативой может быть профилактическое применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в лечении пациентов, у которых отмечалась фебрильная нейтропения или тяжелая инфекция после предшествующей инфузии, при этом им необходимо продолжать химиотерапию в тех же дозах. Всем больным, которые получают Таксотер, необходимо 1 раз в 3-4 дня проводить развернутый клинический анализ крови. Следующую инфузию Таксотера выполняют только при восстановлении количества нейтрофильных гранулоцитов до уровня 1500 в 1 мм3.
Нарушение функции печени
С учетом фармакокинетических данных для больных с повышенной активностью трансаминаз (активность АлАТ и/или АсАТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза) или ЩФ (активность превышает верхнюю границу нормы более чем в 2,5 раза) рекомендуемая доза Таксотера составляет 75 мг/м2. Нет каких-либо рекомендаций относительно применения препарата у пациентов с повышенным содержанием билирубина и/или повышенной активностью АлАТ и АсАТ (более чем в 3,5 раза выше нормальных значений) в сочетании с повышенным уровнем ЩФ (в 6 раз и более), поэтому препарат можно применять только по строгим показаниям. Данных о дозировании Таксотера в комбинации с другими препаратами у больных с нарушением функции печени нет.
Применение у детей
Результатов исследований эффективности и безопасности применения Таксотера у детей нет.
Пациенты пожилого возраста
С учетом фармакокинетических данных нет специальных указаний для применения препарата у пациентов пожилого возраста. При использовании в комбинации с капецитабином у пациентов в возрасте 60 лет и старше начальную дозу рекомендуют снизить до 75%.
Приготовление р-ра для инфузии
Техника безопасности
Таксотер, как и другие противоопухолевые средства, является потенциально токсичным веществом, поэтому необходимо соблюдать осторожность при приготовлении и применении его р-ра. При работе с Таксотером следует пользоваться медицинскими резиновыми перчатками. В случае попадания концентрата, полуготового р-ра или инфузионного р-ра на кожу ее следует немедленно и тщательно промыть водой с мылом. Если концентрат, полуготовый р-р или инфузионный р-р попал на слизистую оболочку, загрязненное место необходимо немедленно и тщательно промыть водой.
А) Приготовление полуготового р-ра
Взять необходимое количество флаконов Таксотера (обеспечить 5-минутный период пребывания флаконов при комнатной температуре, если флаконы сохранялись в холодильнике).
С помощью шприца асептически отобрать весь растворитель из флакона с растворителем, который находится в одной упаковке с концентратом Таксотера.
Ввести весь растворитель во флакон с концентратом Таксотера.
Вынув шприц с иглой из флакона, перемешивать на протяжении 45 с полученную смесь растворителя и концентрата, переворачивая флакон. Флакон не встряхивать!
Оставить флакон с полуготовым р-ром при комнатной температуре на 5 мин, после чего проверить гомогенность и прозрачность р-ра (наличие пены даже через 5 мин является нормой, поскольку в состав препарата входит полисорбат-80). Полуготовый р-р, содержащий 10 мг/мл доцетаксела, необходимо использовать сразу же после приготовления, несмотря на то что химико-физическая стабильность готового р-ра сохраняется на протяжении 8 ч при температуре 2-8 °С или при комнатной температуре.
Б) Приготовление р-ра для инфузии
При подготовке инфузионного р-ра следует помнить, что в 1 мл полуготового р-ра содержится 10 мг доцетаксела.
Набрать в шприц необходимый объем полуготового р-ра и ввести во флакон с 250 мл р-ра 0,9% натрия хлорида или 5% р-ра глюкозы. Если необходимая доза Таксотера превышает 200 мг, следует использовать больший объем жидкости для инфузии с тем, чтобы концентрация доцетаксела не превышала 0,74 мг/мл.
Перемешать содержимое круговым движением флакона.
Р-р Таксотера для инъекций должен быть использован на протяжении следующих 4 ч после приготовления и введен путем инфузии продолжительностью 1 ч при нормальном освещении помещения и комнатной температуре.
Если при осмотре полуготового р-ра или р-ра для инфузии выявлены преципитаты (осадок или любые другие включения), вводить р-р не разрешается и он подлежит уничтожению.
Утилизация отходов
Все материалы, которые использовались для разведения и введения препарата, подлежат уничтожению в соответствии со стандартными процедурами.
Противопоказания
повышенная чувствительность к препарату, выраженная нейтропения (менее 1500 клеток в 1 мм3), период беременности и кормления грудью, выраженные нарушения функции печени.
Побочные эфекты
Гематологические реакции
Наиболее часто отмечается обратимая некумулятивная нейтропения. В среднем возникает на 7-й день, а средняя продолжительность тяжелой нейтропении (менее 500 в 1 мм3 в 76,4% случаев) составляет 7 дней. Лихорадка при нейтропении отмечается у 11,8% больных, а тяжелая инфекция при выраженной нейтропении - в 4,6% случаев. В целом же инфекции отмечаются в 20% случаев (в 5,7% случаев - сепсис и пневмония). Случаи кровотечения (включая носовые кровотечения) составляли 2,4%, редко ассоциировались с тяжелой тромбоцитопенией (количество тромбоцитов меньше чем 50 000 в 1 мм3) и анемией (гемоглобин 11 г/дл) - в 9,4% случаев. Сообщали о случаях тромбоцитопении (количество клеток меньше 100 000/мм3). Изолированная лихорадка при отсутствии инфекционных заболеваний у пациентов с немелкоклеточным раком легких наблюдалась у 17,2% (тяжелая - у 1,2%) пациентов, которые получали Таксотер в комбинации с цисплатином, и у 16,5% (тяжелая - у 0,5%) пациентов, получавших препарат в комбинации с карбоплатином.
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 и цисплатином частота возникновения нейтропении составляла 91,1% (тяжелой формы - 51,5%); анемии - 88,6% (тяжелой формы - 6,9%); лихорадки при отсутствии инфекции - 17,2% (тяжелой формы - 1,2%); тромбоцитопении - 14,9% (тяжелой формы - 0,5%); инфекции - 14,3% (тяжелой формы - 5,7%).
Общая частота возникновения фебрильной нейтропении составляла 4,9%. При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 с капецитабином очень частыми побочными эффектами были нейтропения (63%), анемия (10%). Тромбоцитопения наблюдалась в 3% случаев.
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 с преднизоном или преднизолоном частота возникновения нейтропении составляла 40,9% (тяжелой формы - 32%); анемии - 66,5% (тяжелой формы - 4,9%); инфекции - 12% (тяжелой формы - 3,3%); тромбоцитопении - 3,4% (тяжелой формы - 0,6%); фебрильной нейтропении - 2,7%; эпистаксиса - 3,0%.
Реакции гиперчувствительности
Чаще всего возникают при проведении первой и второй инфузии. Могут развиваться через несколько минут после начала инфузии, поэтому необходимо заранее приготовить все необходимое для купирования артериальной гипотензии и бронхоспазма. Тяжелые формы реакций гиперчувствительности, такие как выраженная гипотензия, бронхоспазм или крапивница/эритема, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и применения соответствующей терапии. Пациентам, у которых развились реакции гиперчувствительности в тяжелой форме, доцетаксел повторно не вводят. Тяжелые проявления реакций гиперчувствительности проходили после прекращения инфузии и проведения соответствующей терапии.
Реакции гиперчувствительности легкой степени тяжести, такие как гиперемия или локализованные высыпания на коже, не требуют прекращения применения доцетаксела.
Наиболее частыми проявлениями гиперчувствительности являются ощущение приливов жара, высыпания на коже, зуд, легкая одышка, ощущения сдавления в грудной клетке, боль в спине, медикаментозная лихорадка или озноб. Общая частота возникновения реакций гиперчувствительности при монотерапии Таксотером в дозе 100 мг/м2 составляет 25,9% (5,3% - тяжелые проявления), в дозе 75 мг/г2 - 2,5%. В комбинации доцетаксела с цисплатином общая частота возникновения реакций гиперчувствительности составляет 10,6% (2,5% - тяжелые реакции); в комбинации с доксорубицином - 4,7% (1,2% - тяжелые реакции), в комбинации с преднизоном или преднизолоном - 6,9% (0,6% - тяжелые реакции).
Реакции со стороны кожи
Реакции обратимого характера возникали в течение первой недели после инфузии препарата у 56,6% больных (доза Таксотера 100 мг/м2) и носили легкий или умеренно выраженный характер. Реакции характеризовались сыпью, в том числе эритемой, локализованной преимущественно на коже ладоней, стоп, а также рук, лица и груди (с отеком, после которого возникала десквамация) и часто сопровождавшейся зудом. Сообщалось о возникновении тяжелой формы сыпи (с возможной десквамацией), которая сохранялась до момента прерывания терапии или ее отмены. У 27,9% больных отмечались изменения со стороны ногтевых пластинок в виде гипо- или гиперпигментации; у 2,6% больных развивался онихолиз и боль в области ногтей. В единичных случаях сообщалось о буллезных высыпаниях по типу полиморфной эритемы или синдрома Стивенса - Джонсона. Некоторые факторы, в частности сопутствующая инфекция, одновременное применение других препаратов, а также основное заболевание, могут отчасти влиять на развитие этих реакций. Частота возникновения побочных эффектов со стороны кожи при комбинированной терапии Таксотером с цисплатином и карбоплатином в дозе 75 мг/м2 соответственно составляет 11,1% (тяжелые формы - 0,2%) и 14% случаев, изменения со стороны ногтей в подобных комбинациях - соответственно в 13,3% (тяжелые формы - 0,7%) и 9,7% случаев. Очень часто наблюдались случаи алопеции, включая ее тяжелые формы.
Частота возникновения побочных эффектов со стороны кожи при комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 с капецитабином или преднизоном/преднизолоном соответственно составляет 8 и 3,3% случаев, изменения со стороны ногтей в подобных комбинациях - в 14 и 28,3% случаев соответственно.
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 с капецитабином очень распространенными побочными проявлениями были синдром ладони - стопы (гиперкератоз с периодонтитом) - 63% (тяжелый - 24%); алопеция - 41% (тяжелая - 6%); дерматит - 8%; обесцвечивание ногтей - 6%; онихолиз - 5% (тяжелый - 1%).
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 с преднизоном или преднизолоном частота возникновения алопеции составляла 65,1%, сыпи/десквамации - 3,3% (тяжелой - 0,3%)
Задержка жидкости
Описаны случаи периферических отеков, реже - плеврального или перикардиального выпота, асцита, увеличения массы тела. Периферические отеки сначала возникают на нижних конечностях, а со временем могут стать генерализованными, приводя к увеличению массы тела на 3 кг и больше. Частота повышается, а выраженность задержки жидкости увеличивается с количеством проведенных инфузий (кумуляция). Пациенты с плевральным или перикардиальным выпотом и асцитом должны находиться под врачебным надзором.
При применении Таксотера в дозе 100 мг/м2 в качестве монотерапии задержка жидкости отмечалась у 64,1% пациентов; тяжелые формы - в 6,5%. Средняя кумулятивная доза до прекращения лечения составляла более 1000 мг/м2, а средний период времени до обратного развития проявлений задержки жидкости в организме составил 16,4 нед (в диапазоне 0-42 нед). Умеренная или выраженная задержка жидкости возникает позднее, если больные получали премедикацию дексаметазоном (средняя кумулятивная доза Таксотера - 818,9 мг/м2), по сравнению с задержкой жидкости у больных, которым премедикация не проводилась (средняя кумулятивная доза - 489,7 мг/м2). Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии. Общая частота возникновения задержки жидкости у больных, которые получали Таксотер в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и карбоплатином, составляла соответственно 25,9 (тяжелая форма - 0,7%) и 18,7%, в комбинации с преднизоном или преднизолоном - 24,4 и 0,6%.
В редких случаях сообщали о развитии дегидратации, отека легких.
Реакции со стороны пищеварительного тракта
Тошнота, рвота, боль в животе, диарея наблюдались соответственно у 40,5, 24,5, 7,3 и 40,6% больных. Возможны тяжелые проявления этих реакций. Анорексия отмечалась у 16,8% больных, боль в животе - у 7,3%, запор - у 9,3%, стоматит и эзофагит - соответственно у 41,8% (в 5,3% случаев - тяжелый) и 1% (в 0,4% случаев - тяжелый) пациентов. Сообщали о случаях выраженных нарушений вкусовых ощущений, запорах. Желудочно-кишечное кровотечение отмечалось у 1,4% (в 0,3% - тяжелое) пациентов. В единичных случаях отмечался колит, в том числе ишемический и нейтропенический. Очень редко сообщалось о возникновении гепатита, дегидратации как следствия желудочно-кишечных расстройств, о перфорации ЖКТ. Сообщалось о случаях кишечной непроходимости. При проведении комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 с цисплатином частота возникновения тошноты составляла 69% (тяжелой - в 9,6%), рвоты - 53,4% (тяжелой - 7,6%), диареи - 41,1% (тяжелой - 6,4%), анорексии - 28,8% (тяжелой - 4,9%), запора - 9,4%, стоматитов - 22,7%. В комбинации с карбоплатином частота возникновения тошноты составляла 51,4% (тяжелой - 6%), рвоты - 31,9% (тяжелой - 3,5%), диареи - 29,7% (тяжелой - в 4,5%), анорексии - 19,7% (тяжелой - 2,5%), запора - 6,5%, стоматита - 23,4% (тяжелой формы - 2%).
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 и капецитабином частота возникновения тошноты составляла 43% (тяжелой - 6%), рвоты - 33% (тяжелой - 4%), нарушения вкусовых ощущений - 15% (тяжелых - менее 1%), запора - 14% (тяжелого - 1%), боли в животе - 14% (выраженной - 2%), сухости во рту - 5%, диспепсии - 12%, анорексии - 12% (тяжелой - 1%), снижения аппетита - 10%, дегидратации - 8% (тяжелой - 2%), уменьшения массы тела - 6%, диареи - 64% (тяжелой - 14%), стоматита - 67% (тяжелого - 18%), боли в верхней части живота - 9%, фарингита - 11% (тяжелой формы - 2%), кандидоза слизистой оболочки полости рта - 6% (тяжелого - менее 1%), гипербилирубинемии - 9%.
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 и преднизоном или преднизолоном частота возникновения тошноты составляла 35,5% (тяжелой - 2,4%), диареи - 24,1% (тяжелой - 1,2%), стоматита и фарингита - соответственно 17,8 и 8% (тяжелых форм - 0,9%), рвоты - 13,3% (тяжелой - 1,2%), анорексии - 12,7% (тяжелой - 0,6%), нарушения вкусовых ощущений - 17,5%.
Реакции со стороны нервной системы
Нейросенсорные нарушения возникают у 50% пациентов. Нейромоторные нарушения (включая тяжелые их формы) главным образом характеризуются слабостью. Выраженная периферическая нейропатия (расстройства чувствительности в виде парестезии, дизестезий или боли) наблюдалась у 4,1% больных с метастазирующим раком легких. Это требует коррекции дозы Таксотера. Если нейросенсорные нарушения не исчезают, Таксотер необходимо отменить. Редко во время инфузии препарата возникали судорожные припадки или преходящая потеря сознания. Частота возникновения нейросенсорных неврологических реакций при использовании комбинации Таксотера с цисплатином и карбоплатином составляла соответственно 40,4% (из них тяжелых - 3,7%) и 22,9%, нейромоторных реакций - соответственно 12,8% (из них тяжелых - 2%) и 10,2%.
Частота возникновения нейросенсорных неврологических реакций при использовании комбинации Таксотера с преднизоном/преднизолоном составляла соответственно 27,4% (из них тяжелых - 1,2%), нейромоторных реакций - соответственно 3,9%. Очень распространенным побочным эффектом при применении Таксотера в дозе 75 мг/м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном было ощущение усталости, которое отмечали у 42,8% пациентов. Тяжелую форму отмечали в 3,9% случаев.
При проведении комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 и капецитабином частота развития парестезии составляла 11% (тяжелой - менее 1%), головокружения - 9%, головной боли - 7% (тяжелой - менее 1%), периферической нейропатии - 5%, астении - 23% (тяжелой - 3%), слабости - 13% (тяжелой - 1%), усталости - 21% (тяжелой - 4%), сонливости - 6%, боли - 6%. Средний период до спонтанного обратного развития проявлений нейротоксичности составлял 81 день с момента их возникновения (диапазон - 0-741 день).
Реакции со стороны опорно-двигательного аппарата
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 и цисплатином частота развития миалгии составила 13,8% (тяжелой формы - 0,5%).
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 и капецитабином очень распространенными побочными эффектами были миалгия, которую отмечали у 14% пациентов (из них у 2% - тяжелая форма), артралгия - у 11% (тяжелая форма - у 1%), боль в спине - у 7% (тяжелая форма - у 1%), боль в конечностях - у 9% (тяжелая - менее чем у 1% пациентов).
При применении Таксотера в дозе 75 мг/м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном часто наблюдались случаи артралгии - 3% (тяжелой формы - 0,3%), миалгии - 6,9% (тяжелой - 0,3%).
Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
Отмечались артериальная гипотензия (в 3,8% случаев), аритмия (4,1%), АГ (2,4%), сердечная недостаточность (0,5%).
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 и капецитабином частота возникновения отеков нижних конечностей составила 14% (тяжелых форм - 1%).
При проведении комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 и преднизоном или преднизолоном частота возникновения дисфункции миокарда левого желудочка составляла 3,9% (тяжелой - 0,3%).
Реакции со стороны респираторной системы
При применении Таксотера в качестве монотерапии в дозе 100 мг/м2 частота развития одышки составила 16,1% (тяжелой - 2,7%). При применении Таксотера в дозе 75 мг/м2 в комбинации с капецитабином ощущение першения в глотке наблюдалось очень часто - в 11% случаев (тяжелая форма - в 2% случаев). Частота развития одышки составила 7% (тяжелой - 1%), кашля - 6% (тяжелого - менее 1%), эпистаксиса - 5% (тяжелого - менее 1%).
При применении Таксотера в дозе 75 мг/м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном часто наблюдались случаи одышки - 4,5% (тяжелой - 6%), кашля - 1,2%. Редко отмечали острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, легочный фиброз и обратимые рентгенологические феномены.
Нарушения функции печени
У 5% пациентов, получавших монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м2, более чем в 2,5 раза повышалась активность АсАТ, АлАТ, ЩФ и уровень билирубина в сыворотке крови. При этом существует повышенный риск развития таких тяжелых побочных эффектов, как фатальные интоксикации, желудочно-кишечное кровотечение, фебрильная нейтропения, инфекции, включая случаи сепсиса, тромбоцитопении, стоматит и астения. Крайне редко - развитие гепатита.
Местные реакции
У 5,6% больных в месте введения препарата отмечали гиперпигментацию кожи, воспалительные явления, гиперемию и сухость кожи, флебит, увеличение вен.
Другие реакции
Алопеция (включая тяжелую форму) отмечена у 79% больных (у 13% она была обратима); астения наблюдалась у 62,6% больных и была выраженной у 11,2% больных; артралгия и миалгия зафиксирована соответственно у 8,6 и 20% больных, однако они были умеренно выраженными. Генерализованная или локальная боль отмечена в 16,5% случаев, из них в 0,8% - тяжелая, боль в грудной клетке - в 4,5% случаев, из них тяжелая - в 0,4% случаев (без кардиологических или пульмонологических нарушений). Частым побочным эффектом при комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 с капецитабином была лихорадка.
Отмечены единичные преходящие расстройства зрения (вспышки, мигающий свет, скотомы), которые обычно возникали во время инфузии препарата в сочетании с реакциями гиперчувствительности. Они проходили при прекращении инфузии.
Редко наблюдали случаи слезотечения (в том числе сопровождавшиеся конъюнктивитом), крайне редко - обструкцию носослезного канала в результате сильного слезотечения у пациентов, получавших сопутствующую химиотерапию.
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 и капецитабином частота усиления слезотечения составляла 12%.
При комбинированной терапии Таксотером в дозе 75 мг/м2 и преднизоном или преднизолоном частота слезотечения составляла 9,3% (тяжелой формы - 0,6%).
При сочетании Таксотера в дозе 75 мг/м2 с цисплатином и карбоплатином соответственно возникают: алопеция - в 73,6 и 68,3% случаев соответственно; астения - в 51,5% (тяжелая - в 9,9%) и 45,9% (тяжелая - в 6,7%); миалгия - в 13,8 и 12,2%; инфузионные местные реакции - в 6,2 и 6,7%; болевой синдром - в 5,4 и 6,2% соответственно.
Особые указания
как и другие цитотоксические средства, Таксотер может вызывать пороки развития у плода, в связи с чем его не следует применять в период беремености. При лечении Таксотером женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные меры контрацепции. Доцетаксел является липофильным веществом, однако не известно, проникает ли он в грудное молоко. Учитывая возможность негативного влияния на новорожденного, грудное вскармливание в период лечения Таксотером следует прекратить.
Применение комбинации Таксотера с карбоплатином способствует выживаемости больных, подобной при применении винорелбина и цисплатина, однако с более низкой частотой возникновения тошноты, рвоты, анемии, нейротоксичности и почечной дисфункции.
Применение комбинации Таксотера и цисплатина продемонстрировало уменьшение выраженности болевого синдрома, общего улучшения качества жизни (пятилетней выживаемости), шкалы симптомов рака легких (LCSS), изменения в оценке статуса Карновского, уменьшения массы тела, что подтверждает клиническую целесообразность такой схемы лечения.
Преимущество в качестве жизни и в общих клинических параметрах было продемонстрировано при использовании схемы лечения с Таксотером и карбоплатином. У пациентов, получавших лечение по этой схеме, уменьшение массы тела было менее выраженным, чем у пациентов контрольной группы, получавших винорелбин и цисплатин (р<0,001). Кроме того, у больных с немелкоклеточным раком легких, получавших лечение по этой схеме, пятилетняя выживаемость была достоверно выше, чем у пациентов контрольной группы (р=0,016 при лонгитудинальном анализе и р<0,001 при ретроспективном).
Клиническое исследование III фазы, проводившееся в 75 центрах 16 стран с участием 511 пациенток с местнопрогрессирующим или метастазирующим раком молочной железы после проведенной неэффективной химиотерапии, включавшей антрациклин, включавшее применение Таксотера в дозе 75 мг/м2 в виде в/в инфузии продолжительностью 1 ч с интервалом 3 нед в комбинации с капецитабином в дозе 1 250 мг/м2 2 раза в сутки (на протяжении 30 мин после еды) на протяжении 2 нед, с дальнейшим перерывом на 1 нед, продемонстрировало: использование комбинации Таксотер - капецитабин значительно увеличивает продолжительность периода до начала прогрессирования заболевания, повышает среднюю и общую выживаемость, а также частоту объективно подтвержденного ответа у пациенток с местнопрогрессирующим и метастазирующим раком молочной железы, у которых предыдущая терапия антрациклинами была неэффективной.
Клиническое исследование III фазы, проводившееся c участием 1006 пациентов с андрогеннезависимым (рефрактерным к гормональной терапии) метастазирующим раком предстательной железы, включавшее применение Таксотера в дозе 75 мг/м2 в/в капельно на протяжении 1 ч с интервалом 3 нед в комбинации с преднизоном или преднизолоном в дозе 5 мг внутрь ежедневно 2 раза в сутки, продемонстрировало: использование комбинации Таксотер - преднизон/преднизолон увеличивает продолжительность общей выживаемости у мужчин с андрогеннезависимым (рефрактерным к гормональной терапии) раком предстательной железы и медиану общей выживаемости приблизительно на 2,4 мес по сравнению с аналогичными показателями при лечении митоксантроном и преднизоном или преднизолоном.
Работающему с препаратом медицинскому персоналу рекомендуется пользоваться перчатками и другими защитными средствами. В случае попадания р-ра препарата на кожу или слизистые оболочки следует промыть их водой.
Взаимодействие
в клинических условиях взаимодействие Таксотера с другими препаратами не изучалось. In vitro установлено, что биотрансформация доцетаксела может изменяться при одновременном применении ингибиторов цитохрома Р450 3A или метаболизируются с участием этого фермента (циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин), в связи с чем следует соблюдать осторожность при одновременном назначении этих препаратов, учитывая потенциальную возможность выраженного взаимодействия. Данных о фармакокинетическом взаимодействии доцетаксела и доксорубицина нет.
Клиренс доцетаксела в комбинации с цисплатином или карбоплатином не отличается от такового при монотерапии. Фармакокинетика цисплатина при комбинированном применении с доцетакселом не изменяется.
Более 95% доцетаксела связывается с белками плазмы крови. Хотя возможное взаимодействие доцетаксела in vivo с одновременно назначаемыми препаратами формально не исследовалось, негативного взаимодействия in vitro с препаратами, в значительной степени связывающихся с белками плазмы крови (эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и вальпроат натрия) не выявлено. Дексаметазон не влияет на связывание доцетаксела с белками плазмы крови. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина с белками.
При применении комбинации доксорубицина и доцетаксела клиренс последнего повышается. Ограниченные данные, полученные в одном неконтролируемом исследовании, позволили предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При комбинации с доцетакселом клиренс карбоплатина был приблизительно на 50% выше величины, наблюдавшейся при монотерапии карбоплатином.
Передозировка
в случае передозировки больной должен быть переведен в отделение интенсивной терапии. Специфического антидота нет. Назначают гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, проводят симптоматическое лечение. Основными признаками передозировки являются миелосупрессия, периферическая нейропатия, мукозиты.
Условия хранения
при температуре 2-25 °C в защищенном от яркого света месте.
Форма выпуска
в 1 флаконе содержится 20 мг концентрата доцетаксела для приготовления инфузионного рра; упаковка укомплектована флаконом с растворителем (1,5 мл 13% рра этанола в воде для инъекций);
в 1 флаконе содержится 80 мг концентрата доцетаксела для приготовления инфузионного рра; упаковка укомплектована флаконом с растворителем (6 мл 13% рра этанола в воде для инъекций).
