Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
оcелтамивир (этил-(3R,4R,5S)-4-ацетиламино-5-амино-3(1-этилпропокси)-1-циклогексен-1-карбоксиловой кислоты этиловый эфир) является пролекарством. Его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат) конкурентно и избирательно ингибирует нейраминидазу вирусов гриппа типов А и В - фермент, необходимый для высвобождения новообразованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в клетки дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме.
Активный метаболит осельтамивира угнетает нейраминидазы вирусов гриппа типов А и В. Его концентрации, необходимые для угнетения активности фермента на 50% (IC50), находятся на нижней границе наномолярного диапазона. Активный метаболит также угнетает рост вируса гриппа in vitro и тормозит репликацию вируса и жизнедеятельность in vivo. Активный метаболит снижает выделение вирусов гриппа А и В из организма, тормозя высвобождение вирусов из инфицированных клеток.
Осельтамивира карбоксилат действует внеклеточно. Тормозит рост вируса гриппа in vitro и угнетает репликацию вируса и его патогенность in vivo, снижает выделение вирусов гриппа А и В из организма. Его концентрации, необходимые для угнетения активности фермента на 50% (IC50), находятся в нижней границе наномолярного диапазона.
Тамифлю является эффективным средством профилактики и лечения гриппа у детей в возрасте ?1 года, у взрослых, лиц пожилого и преклонного возраста. В начале лечения не позднее 40 ч после появления первых симптомов гриппа Тамифлю значительно сокращает период клинических проявлений гриппозной инфекции, уменьшает их тяжесть и снижает частоту развития осложнений гриппа, требующих применения антибиотиков (бронхита, пневмонии, синусита, среднего отита), сокращает время выделения вируса из организма и уменьшает площадь под кривой вирусных титров во времени.
При приеме с целью профилактики Тамифлю существенным образом (на 92%) и достоверно снижает заболеваемость гриппом среди лиц, которые контактировали с заболевшими, частоту выделения вируса и предотвращает передачу вируса от одного члена семьи к другому.
Тамифлю не влияет на образование антител к вирусу гриппа, в том числе на образование антител в ответ на введение инактивированной гриппозной вакцины.
По имеющимися на сегодняшний день данным при приеме Тамифлю с целью постконтактной (7 дней) и сезонной (42 дня) профилактики гриппа резистентности к препарату не отмечается.
Частота транзиторного выделения вируса гриппа со сниженной чувствительностью нейраминидазы к осельтамивира карбоксилату у взрослых больных гриппом составляет 0,4%. Элиминация резистентного вируса из организма пациентов, которые принимают Тамифлю, происходит без ухудшения клинического состояния больных.
Частота резистентности клинических изолятов вируса гриппа типа А не превышает 1,5%. Среди клинических изолятов вируса гриппа В резистентных штаммов к препарату не выявлено.
После приема внутрь осельтамивира фосфат легко всасывается в пищеварительном тракте и в значительной степени превращается в активный метаболит под действием печеночных эстераз. Активный метаболит в плазме крови начинает определяться в течение 30 мин, максимальная концентрация достигается через 2-3 ч после приема и значительно (более чем в 20 раз) превышает концентрацию пролекарства. Не менее 75% принятой внутрь дозы абсорбируется и поступает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5% - в неизмененном виде. Концентрации исходного соединения и его активного метаболита в плазме крови пропорциональны дозе и не зависят от приема пищи.
Средний объем распределения активного метаболита составляет приблизительно 23 л. Активный метаболит в противовирусных концентрациях накапливается во всех основных местах локализации вирусов гриппа (выявляют в ткани легких, промывных водах бронхов, слизистой оболочке полости носа, в среднем ухе, трахее). Связывание активного метаболита с белками плазмы крови низкое (приблизительно 3%). Связывание исходного вещества с белками плазмы крови достигает 42%.
Осельтамивира фосфат в значительной степени превращается в активный метаболит под действием эстераз, которые находятся преимущественно в печени и кишечнике. Ни осельтамивира фосфат, ни его активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450.
Экскретируется главным образом с мочой (>90%) в форме активного метаболита, который не подвергается дальнейшей биотрансформации. У большинства пациентов максимальная концентрация активного метаболита в плазме крови снижается с периодом полувыведения 6-10 ч. Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,7 л/ч), что указывает на то, что препарат выводится также путем канальцевой секреции. С калом выводится менее 20% препарата.
Нет необходимости снижения дозы препарата у больных с нарушением функции почек при клиренсе креатинина >30 мл/мин. При клиренсе креатинина <30 мл/мин рекомендуется снижение дозы препарата до 5 мг/сут на протяжении 5 дней. Данные о фармакокинетике препарата у больных с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или на продолжительном перитонеальном диализе или у пациентов с клиренсом креатинина <10 мл/мин, отсутствуют.
Нет необходимости в коррекции дозы осельтамивира у пациентов с поражениями печени.
Коррекции дозы препарата у больных пожилого возраста не требуется.
Фармакокинетику Тамифлю изучали у детей в возрасте от 1 года до 16 лет в исследовании с однократным приемом препарата и клиническом исследовании с небольшим количеством детей в возрасте 3-12 лет. У детей младшего возраста выведение неизмененного препарата и его активного метаболита происходило быстрее, чем у взрослых, что приводило к более низкому значению AUC относительно конкретной дозы. Прием препарата в дозе 2 мг/кг массы тела дает такое же значение AUC осельтамивира карбоксилата, которое достигается у взрослых после одноразового приема капсулы с 75 мг препарата (что приблизительно эквивалентно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей в возрасте старше 12 лет та же, что и у взрослых.
Показания
лечение гриппа типа А и В у взрослых и детей в возрасте старше 13 лет.
Профилактика гриппа (после контакта с больным или в случае повышенного риска инфицирования вирусом) у взрослых и детей в возрасте старше 13 лет.
Применение
Стандартный режим дозирования
Лечение
Взрослым и детям в возрасте старше 13 лет - внутрь, независимо от приема пищи по 75 мг 2 раза в сутки на протяжении 5 дней. Применение в дозе, превышающей 150 мг/сут, не приводит к усилению эффекта. У некоторых пациентов переносимость препарата улучшается, если его принимают во время еды.
Детям с массой тела >40 кг, которые могут проглотить капсулы, препарат назначают по 1 капсуле 75 мг 2 раза в сутки на протяжении 5 дней.
Профилактика
Рекомендуемая доза Тамифлю для профилактики гриппа после контакта с больным гриппом - 75 мг 1 раз в сутки на протяжении 10 дней. Прием препарата следует начинать не позднее чем в первые 2 дня после контакта. Рекомендуемая доза для профилактики во время сезонной эпидемии гриппа - 75 мг 1 раз в сутки; установлена безопасность препарата при приеме его на протяжении 6 нед. Профилактическое действие длится столько, сколько длится прием препарата.
Детям с массой тела >40 кг, которые могут проглотить капсулы, с профилактической целью препарат назначают по 1 капсуле 75 мг 1 раз в сутки на протяжении 10 дней.
Дозирование в особых случаях
Больные с нарушением функции почек
Лечение и профилактика гриппа
У пациентов с клиренсом креатинина >30 мл/мин корректировать дозу препарата не требуется. Больным с клиренсом креатинина 10-30 мл/мин при лечении рекомендуется снизить дозу до 75 мг 1 раз в сутки на протяжении 5 дней, а при профилактике - до 75 мг через день. Нет специальных рекомендаций для пациентов на гемодиализе и продолжительном перитонеальном диализе в терминальной стадии почечной недостаточности и больных с клиренсом креатинина ?10 мл/мин (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациенты с печеночной недостаточностью
Нет необходимости корректировать дозу при лечении и профилактике.
Больные пожилого возраста
Нет необходимости корректировать дозу при лечении и профилактике.
Противопоказания
повышенная чувствительность к осельтамивиру или другому компоненту препарата, терминальная стадия ХПН (постоянный гемодиализ, хронический перитонеальный диализ, клиренс креатинина ?10 мл/мин), период беременности и кормления грудью. Тамифлю в форме капсул не назначают детям в возрасте младше 13 лет.
Побочные эфекты
У взрослых
При приеме Тамифлю для лечения гриппа у взрослых наиболее частыми побочными эффектами были тошнота и рвота. Они имели транзиторный характер и возникали, как правило, после приема первой дозы. В большинстве случаев эти реакции не требовали отмены препарата.
Другими нежелательными явлениями, которые возникали с частотой ?1% при приеме Тамифлю в дозе 75 мг 2 раза в сутки, были диарея, бронхит, боль в животе, головокружение, головная боль, кашель, бессонница, слабость, носовые кровотечения, конъюнктивит.
У пациентов, которые принимали Тамифлю для профилактики гриппа, отмечали боль разной локализации, ринорею, диспепсию и инфекции верхних дыхательных путей.
У детей
Нежелательными явлениями, отмечаемыми более чем у 1% детей, принимавших осельтамивир, были рвота, боль в животе, носовые кровотечения, нарушение слуха и конъюнктивит.
Отмеченные в послерегистрационный период
В единичных случаях зарегистрированы аллергические реакции - дерматит, сыпь, экзема, крапивница, мультиформная эритема, синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, анафилактические/анафилактоидные реакции, гепатит и повышение уровня печеночных ферментов, психоневрологические нарушения, которые проявлялись судорогами и делирием. Неизвестно, связаны ли психоневрологические нарушения с применением Тамифлю, поскольку психоневрологические расстройства также отмечали у больных гриппом, не применявших Тамифлю. Поэтому рекомендуется наблюдать за поведением больных, особенно детей и подростков.
Особые указания
данных об эффективности Тамифлю при инфекционных заболеваниях, вызванных другими возбудителями, кроме вирусов гриппа А и В, нет.
В экспериментальных исследованиях тератогенного действия препарата, а также негативного влияния на фертильность и репродуктивную функцию не отмечено. Неизвестно, экскретируется ли осельтамивир или его активный метаболит в грудное молоко, однако экстраполяция экспериментальных данных позволяет предположить, что их выделение с грудным молоком может достигать 0,01 и 0,3 мг/сут соответственно. С учетом этого Тамифлю в период беременности или кормления грудью следует назначать только тогда, когда преимущества от его применения для матери превышают потенциальный риск для плода или грудного ребенка.
Взаимодействие
in vitro установлено, что ни осельтамивир, ни его активный метаболит не являются субстратом для полифункциональных оксидаз системы цитохрома Р450 или для глюкуронилтрансфераз.
Нет оснований ожидать клинически значимых взаимодействий препарата с пероральными контрацептивами, циметидином, парацетамолом, ингибиторами АПФ (эналаприл, каптоприл), тиазидными диуретиками, антибиотиками (бензилпенициллин, цефалоспорины, азитромицин, доксициклин), блокаторами Н2-рецепторов (ранитидин, циметидин), блокаторами в-адренорецепторов (пропранолол), ксантинами (теофиллин), симпатомиметиками (псевдоэфедрин), опиатами (кодеин), ГКС, ингаляционными бронхолитиками и анальгетиками (кислота ацетилсалициловая, ибупрофен и парацетамол).
Одновременное назначение пробенецида приводит к повышению экспозиции исходного соединения к активному метаболиту приблизительно в 2 раза за счет торможения активной канальцевой секреции в почках, однако благодаря безопасности активного метаболита нет необходимости в коррекции дозы при одновременном применении с пробенецидом.
Передозировка
случаи передозировки не описаны, однако ожидаемыми симптомами острой передозировки могут быть тошнота и рвота.
Условия хранения
при температуре до 30 °С.
