Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
орлистат ((S)-2-формиламино-4-метил-пентаноевой кислоты (S)-1-[[(2S,3S)-3-гексил-4-оксо-2-оксентанил]метил]-додецил эфир) - препарат периферического действия для лечения ожирения, мощный специфический ингибитор пищеварительных липаз, обладающий продолжительным эффектом. Действует в просвете желудка и тонкого кишечника. Терапевтический эффект заключается в образовании ковалентной связи с активным сериновым участком желудочной и панкреатической липаз. Инактивированный фермент при этом теряет способность расщеплять жиры, поступающие с пищей в форме ТГ, и влиять на всасывание свободных жирных кислот и моноглицеридов. Поскольку нерасщепленные ТГ не всасываются, уменьшается поступление калорий в организм, что приводит к уменьшению массы тела. Препарат не поступает в системный кровоток. При приеме орлистата концентрация жира в каловых массах повышается через 24-48 ч после начала лечения и через 48-72 ч после отмены препарата возвращается к исходному уровню.
Всасывание препарата в пищеварительном тракте минимально, после его приема внутрь в дозе 360 мг препарат в неизмененном виде в плазме крови не определяется, что дает основание считать, что концентрация его составляет менее 5 нг/мл. После приема препарата в терапевтических дозах выявить неизмененный орлистат в плазме крови удается лишь спорадически, при этом его концентрация крайне низкая (<10 нг/мл, или 0,02 мкмоль). Не кумулирует в организме. Объем распределения препарата определить нельзя, поскольку он практически не всасывается в пищеварительном тракте. In vitro орлистат более чем на 99% связывается с белками плазмы крови (в основном с липопротеинами и альбумином). В минимальном количестве орлистат может проникать в эритроциты. Согласно экспериментальным исследованиям, метаболизм орлистата осуществляется главным образом на предсистемном уровне. Примерно 42% от минимальной фракции препарата, которая поступает в системный кровоток у больных с ожирением, составляют два основных метаболита - M1 и М3. Молекулы М1 и М3 слабо ингибируют липазу (соответственно в 1000 и 2500 раз слабее, чем орлистат). С учетом низкой ингибирующей активности и низкой концентрации в плазме крови (в среднем 26 и 108 нг/мл соответственно) после приема препарата в терапевтических дозах эти метаболиты рассматриваются как фармакологически неактивные. В основном препарат выводится с калом - около 97% принятой дозы, причем 83% - в неизмененном виде. Суммарная почечная экскреция метаболитов и неизмененного орлистата составляет менее 2% от принятой дозы. Полностью препарат выводится из организма (с калом и мочой) за 3-5 дней. Как орлистат, так и метаболиты М1 и М3 могут экскретироваться с желчью.
Концентрации орлистата и его метаболитов М1 и М3 в плазме крови у детей были такие же, как и у взрослых после получения соответствующей дозы препарата. Количество выделения жира с калом составляет 27% от количества жира в пищевом рационе при приеме орлистата и 7% - при приеме плацебо.
Показания
продолжительная терапия в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой у больных с ожирением или у пациентов с избыточной массой тела, в том числе у тех, кто имеет ассоциированные с ожирением факторы риска.
Ксеникал показан для продолжительного контроля массы тела (снижение массы тела, ее поддержание и профилактика повторного уменьшения массы тела).
Назначают для профилактики возникновения ассоциированных с ожирением факторов риска и сопутствующих заболеваний, включая гиперхолестеринемию, инсулиннезависимый сахарный диабет, нарушение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемию, АГ.
В комбинации с гипогликемизирующими препаратами (метформин, препараты сульфонилмочевины и/или инсулин) или умеренно гипокалорийной диетой у больных сахарным диабетом II типа с избыточной массой тела или ожирением.
Применение
рекомендуемая доза орлистата для взрослых - по 1 капсуле (120 мг) с каждым основным приемом пищи (либо не позднее чем через 1 ч после еды). Если прием пищи пропускают, то прием препарата также можно пропустить. Пациент должен получать сбалансированную, умеренно гипокалорийную диету, содержащую жиры в количестве не более 30% от ее общей калорийности. Суточный рацион необходимо распределять на три основных приема. Повышение дозы орлистата свыше рекомендуемой (120 мг 3 раза в сутки) не усиливает его терапевтический эффект. Действие орлистата у лиц с заболеваниями печени или почек, а также у детей в возрасте младше 12 лет не изучено.
Противопоказания
синдром хронической мальабсорбции, холестаз, повышенная чувствительность к орлистату или другим компонентам препарата.
Побочные эфекты
в основном возникают со стороны пищеварительного тракта и обусловлены фармакологическим действием препарата (препятствование всасыванию жиров). Часто отмечались такие явления, как маслянистые выделения из прямой кишки, выделение газов с некоторым количеством содержимого толстой кишки, императивные позывы на дефекацию, стеаторея, учащение дефекации и недержание кала. Как правило, указанные побочные эффекты слабо выражены и преходящи. Они возникали на ранних этапах лечения (в первые 3 мес), причем у большинства больных однократно. Вероятность развития этих реакций выше при большом количестве жира в пищевом рационе.
Описаны редкие случаи развития реакций гиперчувствительности: зуд, сыпь, крапивница, ангионевротический отек и анафилаксия.
У больных сахарный диабетом II типа возможны гипогликемические состояния и вздутие живота.
Особые указания
больным необходимо рекомендовать сбалансированную, умеренно гипокалорийную низкожировую диету (например 2000 ккал/сут, из них более 30% в виде жиров, что примерно соответствует 67 г), поскольку вероятность развития побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта может повышаться, если препарат принимают на фоне употребления пищи с повышенным содержанием жиров. Рекомендуется рацион с большим содержанием фруктов и овощей. Суточное количество жиров должно быть распределено на 3 приема.
В длительных клинических исследованиях у большинства больных на фоне приема орлистата в течение 4 полных лет концентрация витаминов А, D, Е, К и в-каротина в крови оставалась в пределах нормы. Для обеспечения адекватного поступления всех питательных веществ можно назначить поливитамины.
У больных сахарным диабетом II типа уменьшение массы тела при лечении Ксеникалом сопровождается улучшением компенсации углеводного обмена, что может вызвать необходимость в снижении дозы пероральных гипогликемизирующих препаратов.
При применении в комбинации с гипогликемизирующими препаратами (метформин, препараты сульфонилмочевины, инсулин) у больных сахарным диабетом II с избыточной массой тела (индекс массы тела /ИМТ/ ?28 кг/м2) или с ожирением (ИМТ ?30 кг/м2) Ксеникал в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой дает дополнительную возможность для улучшения компенсации углеводного обмена.
В экспериментальных исследованиях, посвященных изучению репродуктивной функции, тератогенного и эмбриотоксического эффекта препарата выявлено не было. Однако из-за отсутствия клинических данных его не следует назначать в период беременности. Исследований, посвященных изучению проникновения орлистата в грудное молоко, не проводили, поэтому безопасность его применения в период кормления грудью не подтверждена.
Безопасность и эффективность Ксеникала у детей в возрасте младше 18 лет не установлены.
Взаимодействие
в фармакокинетических исследованиях взаимодействий с амитриптилином, бигуанидами, лозартаном, фентермином, сибутрамином, дигоксином, метформином, фенитоином, варфарином, пероральными контрацептивами, нифедипином, статинами и алкоголем не отмечено.
При одновременном приеме с Ксеникалом отмечалось уменьшение всасывания витаминов А, D, E, K и в-каротина.
Если пациенту рекомендуется прием поливитаминов, их следует принимать не ранее чем через 2 ч после приема Ксеникала или перед сном.
При одновременном приеме Ксеникала и циклоспорина отмечалось снижение концентраций циклоспорина в плазме крови, поэтому рекомендуется чаще определять концентрации циклоспорина в плазме крови при одновременном приеме циклоспорина и Ксеникала.
При одновременном приеме пероральных антикоагулянтов необходимо проводить мониторинг параметров коагуляции.
В фармакокинетическом исследовании пероральный прием амиодарона во время лечения орлистатом приводил к снижению системного влияния амиодарона и дисэтиламиодарона на 25-30%. В связи с тем, что фармакокинетика амиодарона комплексная, клиническое значение этого феномену неясно. Эффект от начала терапии Ксеникалом у пациентов, которые уже получают терапию амиодароном, не изучался. Потенциально возможно снижение клинической эффективности амиодарона.
Передозировка
случаи передозировки не описаны. В клинических исследованиях у лиц с нормальной массой тела и больных с ожирением одноразовый прием препарата в дозе 800 мг или его прием в дозе 400 мг 3 раза в сутки в течение 15 дней не сопровождался развитием выраженных побочных эффектов. Кроме того, существуют данные о применении орлистата в дозе по 240 мг 3 раза в сутки в течение 6 мес. При передозировке орлистата рекомендуется наблюдать за состоянием пациента в течение 24 ч. По данным исследований, у человека и животных любой системный эффект, возможно, обусловленный липазоингибирующими свойствами орлистата, быстро обратим. При необходимости проводят симптоматическую терапию.
Условия хранения
при температуре до 25 °С в сухом месте.
