Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Иринотекан - антинеопластических средство, полусинтетическое производное камптотецина - алкалоида камптотекы острой (Camptotheca acuminata), специфический ингибитор топоизомеразы I.
Иринотекан и его активный метаболит SN-38 связываются с комплексом топоизомераза I - ДНК и предупреждают религацию этих одноцепочечных последовательностей. По результатам последних исследований установлено, что цитотоксичность иринотекана связана с повреждением двухцепочечной ДНК в процессе ее синтеза, когда фермент репликации взаимодействует с четвертичным комплексом, образованным топоизомеразой I, ДНК и иринотеканом или SN-38.
Фармакокинетика. Иринотекан является водорастворимым предшественником липофильного метаболита SN-38. Последний образуется из иринотекана путем карбоксилэстеразы-опосредованного карбонатного связывания между камптотецина и дипиперидиновим боковой цепью. Как ингибитор топоизомеразы I, выделенной из линий опухолей человека и грызунов, SN-38 примерно в 1000 раз активнее, чем иринотекан.
После инфузии у человека концентрация иринотекана в плазме крови снижается мультиекспоненцийно, при этом среднее значение периода полувыведения составляет 6 часов. Среднее значение периода полувыведения SN-38 составляет 10 год. Средние значения периода полувыведения лактонной и гидроксильной анионной формы иринотекана и SN-38 подобные таковым для иринотекана и SN-38 в целом, поскольку эти формы находятся в равновесии.
В диапазоне доз 50-350 мг/м2 AUC для иринотекана увеличивается линейно и дозозависимо; AUC для SN-38 увеличивается медленнее, чем повышается доза. Максимальная концентрация SN-38 достигается через 1 ч после окончания 90-минутной инфузии иринотекана.
Иринотекан умеренно связывается с белками плазмы крови (30-68%). SN-38 интенсивно связывается с белками плазмы крови (около 95%). Иринотекан и SN-38 преимущественно связываются с альбумином.
Метаболическая конверсия иринотекана в активный метаболит SN-38 опосредована ферментом карбоксилэстеразы и происходит в печени. В дальнейшем SN-38 образует глюкуронидный метаболит путем конъюгации. SN-38-глюкуронид имеет 1/50-1/100 цитотоксической активности SN-38 при анализе на двух линиях клеток in vitro. Распределение иринотекана у человека не полностью изучено. Экскреция иринотекана с мочой составляет 11-20%, SN-38 - менее 1%, SN-38-глюкуронида - 3%. Кумулятивная экскреция иринотекана и его метаболитов (SN-38 и SN-38-глюкуронида) с желчью и мочой в течение 48 часов. после введения иринотекана колеблется от 25% (100 мг/м2) до 50% (300 мг/м2).
Клиренс иринотекана снижается у пациентов с нарушением функции печени, при этом концентрация SN-38 повышается. Выраженность этого эффекта зависит от степени нарушения функции печени
Показания
Лечение мисцевопоширенного и метастатического колоректального рака:
в комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой у пациентов без предшествующей химиотерапии по прогрессирование болезни;
как монотерапия у пациентов в которых лечение 5-фторурацилом не дало эффекта
Применение
Режим дозирования врач устанавливает индивидуально, в зависимости от показаний, состояния больного, состояния кроветворной системы, схемы химиотерапии.
Которые монотерапия.
Вводят внутривенно капельно в течение 30-90 мин. Средняя доза в режиме монотерапии составляет 350 мг/м2 (предварительно необходимый объем исходного раствора разводят 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы и тщательно перемешивают), вводят 1 раз в 3 недели.
Как комбинированная терапия.
В комбинированной терапии иринотеканом с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой рекомендуемая доза иринотекана составляет 180 мг/м2 1 раз в 2 недели как инфузия за 30-90 мин., После чего проводится введение фолиновой кислоты и 5-фторурацила.
При возникновении таких проявлений токсичности как нейтропения III-IV степени, лихорадка II-IV степени, тромбоцитопения и лейкопения, негематологическая токсичность III-IV степени необходимо снизить дозы иринотекана и 5-фторурацила на 15-20%
Противопоказания
Гиперчувствительность к препарату, хронические воспалительные заболевания кишечника, кишечная непроходимость, гипербилирубинемия (уровень билирубина в 1,5 раза и более выше нормы), выраженное угнетение костномозгового кроветворения, тяжелая нейтропения (менее 1,5 х109 / л), беременность, кормление грудью, детский возраст.
Побочные эфекты
Ниже приведены побочные эффекты, связанные с приемом препарата, которые были обнаружены более чем у 10% пациентов в трех исследованиях при режиме еженедельного дозирования (n = 304).
Со стороны ЖКТ - поздняя диарея, тошнота, рвота, ранняя диарея, спазмы кишечника / боль, анорексия, стоматит.
Со стороны системы крови - лейкопения, анемия, нейтропения.
Общие нарушения - астения, лихорадка.
Нарушение метаболизма - уменьшение массы тела, дегидратация.
Со стороны кожи - алопеция.
Со стороны сердечно-сосудистой системы - стенокардия, артериальный тромбоз, геморрагический и ишемический инсульт, тромбофлебит глубоких вен, эмболия сосудов нижних конечностей, остановка сердца, ишемия и инфаркт миокарда, нарушение периферического кровообращения, эмболия легочных сосудов, внезапная смерть, тромбофлебит, тромбоз.
Перечень побочных эффектов III-го и IV-го уровней, которые отмечали в клинических исследованиях при режимах дозирования каждую неделю и один раз каждые 3 недели (n = 620) приведен ниже:
Со стороны ЖКТ - поздняя диарея, тошнота, спазмы кишечника / боль.
Со стороны крови - лейкопения, нейтропения.
Со стороны кожи - алопеция.
Побочные эффекты III-го и IV-го уровней, связанные с применением препарата, которые отмечали в клинических исследованиях у 1-10% пациентов:
Инфекции и инвазии - инфекция.
Со стороны ЖКТ - рвота, ранняя диарея, запор, анорексия, мукозит.
Со стороны системы крови - анемия, тромбоцитопения.
Общие нарушения - астения, лихорадка, боль.
Нарушение метаболизма - дегидратация, гиповолемия.
Гепатобилиарни нарушения - гипербилирубинемия.
Со стороны респираторной системы - диспноэ.
Изменения лабораторных показателей - повышенный уровень креатинина в сыворотке крови.
Побочные эффекты III-го и IV-го уровней, связанные с применением препарата, которые отмечали в клинических исследованиях менее чем у 1% больных:
Инфекции и инвазии - сепсис.
Со стороны ЖКТ - заболевания прямой кишки, кандидоз пищеварительного тракта.
Со стороны системы крови - лихорадка, недомогание.
Общие нарушения - астения, лихорадка, боль.
Нарушение метаболизма - уменьшение массы тела, гипокалиемия, гипомагниемия.
Со стороны кожи - сыпь.
Со стороны нервной системы - нарушение походки, спутанность сознания, головная боль.
Со стороны сердечно-сосудистой системы - гипотензия, синкопе.
Со стороны мочевыделительной системы - инфекции мочевого тракта.
Со стороны репродуктивной системы - боль в молочных железах.
Изменение лабораторных показателей - повышенная активность щелочной фосфатазы, γ-глютамилтранспептидазы.
В ходе клинических исследований сообщалось о редких случаях ринита, повышенного слюноотделения, миоза, слезотечения, повышенной потливости, гиперемии, брадикардии, головокружения, синдрома лизиса опухоли и образование язв толстого кишечника.
Особые указания
Лечение должно проводиться в специализированных химиотерапевтических отделениях, под наблюдением квалифицированного онколога. Во время лечения необходимо еженедельно контролировать состав периферической крови и контролировать функцию печени. В целях профилактики тошноты и рвоты перед каждым циклом терапии рекомендуется профилактическое назначение противорвотных препаратов. Следует соблюдать осторожность при введении и избегать экстравазации. Во время лечения, в течение 3 месяцев после прекращения терапии, пациенты детородного возраста должны применять адекватные меры контрацепции. Диарея. Иринотекан может вызвать раннюю и позднюю формы диареи, которые обусловлены разными механизмами. Ранняя диарея развивается в течение 24 ч после введения иринотекана, имеет холинергическую природу. Обычно она является транзиторной, очень редко - выраженной и может сопровождаться другими симптомами острого холинергического синдрома. Острый холинергический синдром развивается во время инфузии или через некоторое время, чаще при высоких дозах иринотекана. У пациентов с анамнестическими сведениями об остром холинергический синдром, в т.ч. в тяжелой форме, перед назначением иринотекана, а также при развитии этого синдрома после введения иринотекана, рекомендуется введение атропина сульфата (при отсутствии клинических противопоказаний). Диарея, возникающая более чем через 24 ч после применения препарата (отсроченная диарея), является следствием цитостатической действия и дозолимитирующим токсическим эффектом иринотекана. Эта форма диареи может быть угрожающей для жизни, так как может длиться до 3 суток и вызвать дегидратацию, нарушение электролитного баланса и сепсис. После инфузии первые жидкие испражнения в среднем появляются через 5 суток. При появлении первого эпизода жидкого стула необходимо назначение большого количества жидкости, содержащей электролиты, и немедленное проведение противодиарейной терапии, включающей прием лоперамида в высоких дозах. Лоперамид не следует назначать профилактически, в т.ч. больным, у которых диарея отмечалась во время предыдущих введений иринотекана. Противодиарейной терапию продолжают еще в течение что наименее Е12 час. после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 часов. за возможности развития пареза тонкого кишечника. Если развивается тяжелая диарея (более 6 эпизодов жидкого стула в течение суток или выраженные тенезмы), а также если она сопровождается рвотой или лихорадкой, больной должен быть срочно госпитализирован для проведения комплексного лечения, включающего введение антибиотиков широкого спектра действия. При умеренной или слабовыраженной диарее (менее 6 эпизодов жидкого стула в течение суток и умеренные тенезмы), не устраняются в течение первых 48 ч, необходимо начать внутреннее применение антибиотиков широкого спектра действия, при этом больного рекомендуется госпитализировать. Пациента следует предупредить заранее о возможности развития у него отсроченной диареи. Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи и немедленно начать соответствующее лечение. При неадекватном лечении диареи может возникнуть состояние, угрожающее жизни больного, особенно если диарея развилась на фоне нейтропении. При развитии нейтропении на фоне диареи терапию антибиотиками широкого спектра действия начинают незамедлительно. Нейтропения Сообщалось о летальных случаях, обусловлены сепсисом на фоне выраженной нейтропении. Терапия иринотеканом должна быть временно прекращена при фебрильной нейтропении с абсолютным количеством нейтрофилов менее 0,5 / 109 / л и может быть восстановлена при повышении числа нейтрофилов выше 0,5 / 109 / л. Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела ≥ 38 ° C и количество нейтрофилов менее 0,5 / 109 / л) необходимо незамедлительно ввести антибиотики широкого спектра действия в условиях стационара. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с бронхиальной астмой. Препарат следует назначать с осторожностью пациентам, которые ранее применяли лучевую терапию на область брюшной полости или таза, пациентам женского пола, пожилого возраста (старше 65 лет), пациентам, у которых ранее отмечался гиперлейкоцитоз, а также тем, у которых индекс Карновского меньше 50 % - в этих случаях повышается риск возникновения диареи. Беременность и кормление грудью.
Препарат противопоказан в период беременности и кормления грудью за высокой токсичности.
Управление автотранспортом и механизмами.
Пациентов следует предупредить о возможности появления головокружения и зрительных расстройств при лечении иринотеканом, развивающиеся в течение 24 часов.
Взаимодействие
Нельзя исключить взаимодействие между Ириносинданом и блокаторами нервно-мышечной передачи. Поскольку иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады при применении суксаметония, также возможно антагонистическое взаимодействие относительно нервно-мышечной передачи при одновременном применении с недеполяризующими миорелаксантами.
Такие побочные эффекты иринотекана, как миелосупрессия и диарея, могут усиливаться другими противоопухолевыми средствами, имеющими подобный профиль токсичности.
Применение дексаметазона как антиэметическая средства может повышать вероятность развития лимфоцитопении, однако значительных оппортунистических инфекций и специфических осложнений, характерных для лимфоцитопении, не возникало.
При применении иринотекана у больных сахарным диабетом или при снижении толерантности к глюкозе определяли гипергликемию. Возможно развитие гипергликемии у некоторых пациентов вследствие применения дексаметазона как антиеметиченого средства.
Слабительные средства, которые применяют на протяжении терапии иринотеканом, могут ухудшить переносимость препарата или увеличить степень тяжести диареи.
Иринотекан может вызвать развитие вторичной дегидратации вследствие рвоты или диареи, в связи с чем может возникнуть необходимость в отмене мочегонных средств при лечении иринотеканом или при выраженном рвоте или диарее.
Одновременное применение противосудорожных препаратов, индуцирующих СYР3А (например, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) вызывает снижение концентрации активного метаболита SN-38. Необходимо с осторожностью назначать лечение антиконвульсантами, не индуцирующими ферменты, по крайней мере за неделю до начала применения иринотекана.
Клиренс иринотекана значительно снижен у пациентов, применяют комбинированную терапию кетоконазолом, обусловливая повышение концентрации SN-38. Применение кетоконазола следует прекратить за 1 неделю до начала терапии иринотеканом и не назначать его во время терапии иринотеканом.
Концентрация активного метаболита SN-38 снижается у пациентов, применяющих иринотекан одновременно с препаратами зверобоя (Hypericum perforatum). Применение этих препаратов следует прекратить по крайней мере за 1 неделю до первого цикла терапии иринотеканом и не назначать их при терапии иринотеканом.
Одновременное применение атазанавира сульфата, ингибитора CYP3A4 и UGT1А1 может повышать системную концентрацию SN-38, активного метаболита иринотекана.
Передозировка
Усиление побочных эффектов. Передозировки, что вдвое превышает рекомендуемую терапевтическую дозу; может быть фатальным. Наиболее значимыми побочными эффектами при передозировке были тяжелые нейтропения и диарея. Специфического антидота к иринотекана нет. Следует немедленно применить интенсивную поддерживающую терапию для того, чтобы предупредить дегидратацию вследствие диареи, а также провести лечение инфекционных осложнений. симптоматическая терапия
Условия хранения
Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре до 25 ° С. Хранить в местах недоступных для детей.
Не замораживать!
