Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Диданозин (2',3'-дидеоксиинозин или ddl) синтетический аналог нуклеозида диоксиаденозина, подавляет репликацию ВИЧ в культивируемых клетках человека и в клеточных линиях in vitro.
После попадания в клетку диданозин под действием клеточных ферментов превращается в активный метаболит дидезоксиаденозин-трифосфат (ddATO). При репликации нуклеиновой кислоты вируса включение 2',3'-дидеоксинуклеозида препятствует росту цепи и, тем самым, подавляет репликацию вируса.
Кроме того, ddATO подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ за счет конкуренции с диоксиаденозин 5-трифосфата (dATO) за связывание с активными участками фермента, предотвращая синтез провирусной ДНК.
Фармакокинетика
Абсорбция
Площадь под кривой концентрация – время (AUC) диданозина в плазме крови и максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) при приеме капсул и таблеток равны. По сравнению с таблетками, скорость всасывания препарата из капсул ниже, значение Сmax капсул составляет 60% от значения Сmax таблеток. Время достижения Сmax составляет примерно 2 часа для капсул Видекс и 0,67 часа для таблеток Видекс.
Таблетки и порошок должны приниматься, по крайней мере, за 30 минут до или через 2 часа после еды. Если препарат принимать раньше, чем через 2 часа после приема пищи, значения Сmax и AUC уменьшаются приблизительно на 55%. При приеме препарата во время еды биодоступность диданозина снижается примерно на 50%.
Капсулы следует принимать натощак, по крайней мере, за 1,5 часа до или 2 часа после еды. При применении капсул с жирной пищей значения Сmax и AUC уменьшаются на 46% и 19%) соответственно.
Метаболизм
Метаболизм диданозина у человека не изучен. По данным исследований на животных предполагается, что у человека он происходит по пути метаболизма эндогенных пуринов.
Выведение
После перорального приема период полувыведения препарата составляет в среднем 1,6 часа, в моче обнаруживается приблизительно 20% принятой дозы.
Почечный клиренс составляет 50% от общего клиренса (800 мл/мин), что указывает на активную канальцевую секрецию при выведении диданозина через почки наряду с гломерулярной фильтрацией.
Фармакокинетика при нарушении функции почек
После перорального приема период полувыведения увеличивается в среднем от 1,4 часа у больных с нормальной функцией почек до 4,1 часа у больных с тяжелыми нарушениями функции почек. В перитонеальной диализной жидкости диданозин не обнаруживается, в то время как во время гемодиализа через 3-4 часа концентрации диданозина составляют 0,6-7,4% от введенной дозы. Абсолютная биодоступность не изменяется у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, однако, клиренс диданозина снижается пропорционально клиренсу креатинина.
Фармакокинетика при нарушении функции печени
Метаболизм диданозина зависит от степени нарушения функции печени.
Фармакокинетика у детей и подростков.
Во время изучения фармакокинетики у детей в возрасте от 1 года до 17 лет всасываемость диданозина изменялась в широком диапазоне. Несмотря на это, значения Сmax и AUC возрастали пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность диданозина при пероральном приеме препарата составляла приблизительно 36% после первой дозы и 47% в стационарном состоянии.
Период полувыведения составляет в среднем около 0,8 часа. После первой пероральной дозы концентрации диданозина в моче составляли 18% и 21% в стационарном состоянии. Почечный клиренс около 243 мл/м / мин, что составило 46% от общего клиренса из организма. Как и у взрослых, у детей наблюдалась активная тубулярная секреция. При пероральном приеме препарата в течение 26 дней кумуляции диданозина у детей не наблюдается.
Показания
Лечение ВИЧ инфекции (в комбинации с другими антиретровирусными препаратами).
Применение
Подобрать необходимую дозу можно комбинацией таблеток разных дозировок, избегая возможную передозировку антацидами или фенилаланином, содержащимися в таблетках. Каждая доза препарата должна состоять, по крайней мере, из 2 таблеток, но не более 4 таблеток, в сумме не превышающих рекомендованную дозу. Дети младше 1 года должны получать одну таблетку на прием, которая обеспечивала бы достаточное количество антацидов для этой возрастной группы.
Прием таблеток детьми до 3 лет рекомендуется только в виде суспензии. Таблетки принимают, по крайней мере, за 30 минут до или через 2 часа после еды. Таблетку следует тщательно разжевать или растворить в не менее чем 30 мл воды, тщательно перемешивая до получения однородной суспензии. Детям рекомендованную дозу, равную 1 таблетке, растворяют в 15 мл воды. Для коррекции вкуса можно добавить около 30 мл (для взрослых) или 15 мл (для детей) яблочного сока без мякоти.
После приготовления полученную суспензию следует перемешать и выпить целиком. Полученная суспензия стабильна в течение 1 часа при хранении при комнатной температуре (17-23°С).
Новорожденным и детям до 8 месяцев суточная доза рассчитывается в зависимости от площади поверхности тела и составляет 100 мг/м2 день два раза в день с интервалом 12 часов.
Детям старше 8 месяцев суточная доза составляет 120 мг/м2 два раза в день с интервалом 12 часов.
Порошок для приготовления раствора для приема внутрь для детей должен приниматься, по крайней мере, за 30 минут до или через 2 часа после еды только в смеси с антацидами, содержащими алюминия и магния гидроксиды (оксиды).
Противопоказания
Гиперчувствительность к диданозину и/или любому из вспомогательных веществ препарата, фенилкетонурия, период лактации.
Капсулы противопоказаны для детей до 3 лет (противопоказание в связи со способом применения).
Побочные эфекты
Панкреатит является тяжелым токсическим эффектом применения препарата. Панкреатит различной степени тяжести нередко с летальным исходом, может развиться у больного на разных этапах лечения и не зависит от того, применяется ли препарат в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами, или от степени иммуносупрессии. Панкреатит является дозозависимым осложнением. При применении суспензии необходимо учитывать данные о повышении уровня маркеров панкреатита до клинически значимого уровня даже при отсутствии симптомов.
Молочнокислый ацидоз/Тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, в том числе с летальным исходом, отмечаются при применении нуклеозидных аналогов при монотерапии или в комбинации с другими антивирусными препаратами, включая диданозин. В основном, данный побочный эффект наблюдался у женщин. Ожирение и длительный прием нуклеозидов могут служить факторами риска возникновения данного побочного эффекта. Лечение препаратом следует прекратить при развитии у пациентов клинических или лабораторных признаков лактоацидоза или гепатотоксичности (которые могут включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии явных признаков увеличения активности трансаминаз).
Периферическая невропатия обычно сопровождается двусторонним симметричным чувством онемения конечностей: покалывание и боли в ступнях ног и, меньше, в кистях рук. На ранних стадиях заболевания эти явления менее частые. Есть информация, что течение периферической невропатии может быть отягощено при совместном приеме антиретровирусных препаратов, включая диданозин, и гидроксикарбамида.
Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, абдоминальные боли, диарея и повышенное газообразование, гепатит, панкреатит, гипертрофия околоушной слюнной железы, липодистрофия, липоатрофия.
Со стороны нервной системы: парестезии, боль в кистях рук и ног, головная боль.
Со стороны органов чувств: сухость во рту, сухость глаз.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, артралгия и миопатия, сиалоаденит.
Со стороны органов кроветворения: анемия, гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны органов зрения: неврит зрительного нерва, депигментация сетчатки.
Лабораторные показатели: гипо- и гиперкалиемия, гиперурекимия, повышение концентрации амилазы и липазы, повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, гипо- и гипергликемия.
Прочие: алопеция, анафилактоидные/аллергические реакции, астения, озноб, зуд, рабдомиолиз, кожная сыпь.
Дети. Побочные эффекты препарата у детей и взрослых больных схожи. Развитие панкреатита у детей наблюдается в 3% случаев при приеме в дозах, не превышающих рекомендованные и в 13% – при лечении повышенными дозами препарата. Нарушения зрения наблюдаются у детей в редких случаях и характеризуются изменениями в сетчатке и невритом зрительного нерва.
Особые указания
Связь между чувствительностью ВИЧ к диданозину in vitro и клиническим ответом на лечение не установлена. Результаты определения чувствительности in vitro варьируют в широком диапазоне. Установлена положительная корреляция in vivo между результатами измерений вирусной активности (например, методами определения полимеразной цепной реакции РНК) и клиническим прогрессированием заболевания.
Назначение таблеток жевательных или для приготовления суспензии для приема внутрь детям до 3 лет рекомендуется только в виде суспензии.
При одновременном применении препарата Видекс с лекарственными препаратами с известным токсическим действием на периферическую нервную систему или поджелудочную железу риск проявления этих токсических эффектов значительно возрастает.
При одновременном назначении пентамидина внутривенно или препаратов, повышающих активность диданозина (гидроксикарбамид, аллопуринол), рекомендуется применять Видекс в виде суспензии.
Необходимо периодически проверять зрение и отмечать любые нарушения зрения, такие как измененное восприятие цвета или расплывчатое видение предметов.
Детям следует проводить обследование сетчатки каждые 6 месяцев или при появлении каких-либо изменений зрения.
Диданозин быстро разрушается в кислом содержимом желудочного сока. Поэтому для снижения кислотности в состав таблеток входят антациды. Раствор порошка следует принимать только в смеси с антацидами. В капсулах диданозин содержится в виде гранул, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, вследствие чего всасываемость препарата в кишечнике повышается.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с выраженным иммунодефицитом во время комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть признаки воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Данный синдром наблюдался в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Возможно возникновение признаков цитомегаловирусных ретинитов, генерализованных или очаговых микобактериальных инфекций и пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci.
При появлении симптомов панкреатита лечение препаратом следует приостановить, а при подтверждении диагноза лечение следует прекратить. При клинически значимом превышении уровня биохимических показателей даже при отсутствии симптомов панкреатита, следует назначить препарат в виде суспензии.
При появлении клинически подтвержденных симптомов гепатотоксичности или молочнокислого ацидоза (даже, если печеночные трансаминазы незначительно выше верхнего предела), лечение препаратом следует приостановить. При значительном превышении нормы этих показателей лечение следует прекратить.
Всасываемость диданозина независимо от лекарственной формы в присутствии пищи снижается в среднем на 50%. Таблетки и порошок следует принимать за 30 минут до или через 2 часа после приема пищи, капсулы следует принимать натощак.
При назначении препарата больным с нарушенной функцией почек следует учитывать, что каждая таблетка содержит 8,6 мЭкв магния.
При назначении препарата больным фенилкетонурией следует учитывать, что: каждая таблетка по 100 мг содержит 36,5 мг фенилаланина в составе аспартама.
Капсулы и порошок для приготовления раствора для приема внутрь для детей не содержат фенилаланин.
При назначении препарата больным, находящимся на диете с ограничением потребления соли, следует учитывать, что в 100 мг содержимого капсул содержится не менее 0,424 мг натрия.
Таблетки не содержат солей натрия.
Порошок для приготовления раствора для приема внутрь для детей не содержит солей натрия. Однако содержание натрия должно учитываться при подборе и расчете количества антацидов.
Лекарственные формы не содержат сахарозу, поэтому ограничений для применения препарата больным сахарным диабетом нет.
Взаимодействие
При применении препарата Видекс в комбинации с другими препаратами со сходной токсичностью (например, со ставудином) риск развития описанных побочных эффектов значительно возрастает.
Аллопуринол не рекомендуется применять одновременно с препаратом Видекс. Риск развития панкреатита возрастает пропорционально увеличению концентрации препарата Видекс.
Метадон. При применении таблеток или порошка Видекс у больных с опиоидной зависимостью на фоне длительного лечения метадоном наблюдается уменьшение значения AUC диданозина на 57%. При одновременном применении препаратов дозу препарата Видекс следует повышать.
Тенофовир. При совместном применении наблюдается снижение уровня Видекса, поэтому дозу препарата необходимо корректировать.
Делавирдин или индинавир следует принимать за 1 час до приема таблеток или порошка Видекс. В присутствии препарата Видекс значение AUC делавирдина или индинавира значительно возрастает. Лекарственного взаимодействия между индинавиром и препаратом Видекс в капсулах не выявлено.
В специальных исследованиях многократного применения дозы препарата одновременно с препаратами невирапин, рифабутин, фоскарнет, ритонавир, ставудин и зидовудин и однократного применения дозы препарата одновременно с препаратами лоперамид, метоклопрамид, ранитидин, сульфаметоксазол, триметоприм лекарственных взаимодействий не выявлено.
Кетоконазол или итраконазол на всасываемость которых при пероральном приеме влияет кислотность желудочного сока, следует принимать за 2 часа до приема таблеток или порошка Видекс. Капсулы Видекс не содержат антацидов, поэтому риск взаимодействия этих препаратов отсутствует.
При приеме препарата Видекс (таблетки или порошок) за 2 часа до приема ганцикловира или одновременно с ним показатель AUC в стационарном состоянии диданозина увеличивается в среднем до 111%. Незначительное уменьшение AUC в стационарном состоянии (на 21%) ганцикловира отмечалось в тех случаях, когда больные принимали Видекс за 2 часа до ганцикловира. Изменений почечного клиренса ни для одного из этих двух препаратов не наблюдалось. Неизвестно, связаны ли эти изменения с изменениями безопасности применения препарата Видекс или эффективности применения ганцикловира. Нет данных, подтверждающих усиление диданозином миелосупрессивных эффектов ганцикловира.
Концентрации антибиотиков тетрациклинового ряда и некоторых антибиотиков фторхинолонового ряда (например, ципрофлоксацин), в плазме крови снижаются в присутствии антацидов, так как образуют хелатные соединения.
Поэтому таблетки Видекс, содержащие антациды, или порошок, растворенный в суспензии антацидов, следует принимать, по крайней мере, за 6 часов до или через 2 часа после приема ципрофлоксацина.
Капсулы Видекс не содержат антацидов, поэтому риск взаимодействия с антибиотиками тетрациклинового и фторхинолонового рядов отсутствует.
Рибавирин может увеличивать уровень внутриклеточных трифосфатов диданозина и потенциально увеличивать риск побочных эффектов. При совместном применении диданозина с рибавирином в комбинации со ставудином или без него сообщалось о случаях печеночной недостаточности с летальным исходом, а также о случаях панкреатита, периферической невропатии и системной гиперлактатемии/молочнокислого ацидоза. Совместного применения диданозина и рибавирина следует избегать, если потенциальная польза применения не перевешивает риск возникновения побочных эффектов.
Менее 5% диданозина находится в связанном состоянии с белками плазмы крови, указывая на малую вероятность лекарственных взаимодействий с участием механизма вытеснения из мест связывания.
Передозировка
Антидота при передозировке диданозина нет.
Основные проявлениями при передозировке препарата: панкреатит, периферическая невропатия, гиперурикемия, нарушения функции печени.
Диданозин не удаляется из организма перитонеальным диализом и очень мало гемодиализом. Во время проведения сеансов гемодилиза продолжительностью 3-4 часа удаляется приблизительно 25-30% диданозина от общей концентрации диданозина, циркулирующей в крови к началу проведения гемодиализа.
Условия хранения
Капсулы хранить при температуре не выше 25 °С.
