Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
тиклопидин (5-(2-хлоробензил)-4,5,6,7,-тетрагидротиено[3,2-с]-пиридина гидрохлорид) вызывает дозозависимое ингибирование агрегации тромбоцитов и высвобождение тромбоцитарных факторов, а также увеличение времени кровотечения. Тиклопидин влияет на агрегацию тромбоцитов путем подавления АДФ-зависимого связывания фибриногена с мембраной тромбоцитов. В отличие от кислоты ацетилсалициловой, не ингибирует ЦОГ. цАМФ тромбоцитов, по-видимому, в этом механизме действия роли не играет.
Время кровотечения, измеренное методом Иви, при давлении в манжетке 40 мм рт. ст., увеличивается более чем в 2 раза по сравнению с исходным значением. Увеличение времени кровотечения без добавочного давления менее выражено.
После отмены препарата у большинства больных время кровотечения и другие показатели функции тромбоцитов возвращаются к нормальным значениям в течение 1 нед.
Подавление агрегации тромбоцитов наступает в течение 2 дней с начала применения тиклопидина в дозе 250 мг 2 раза в сутки. Максимальный эффект достигается на 5-8-й день лечения при приеме 250 мг препарата 2 раза в сутки.
В терапевтической дозе тиклопидин подавляет АДФ-индуцированную (2,5 мкмоль/л) агрегацию тромбоцитов на 50-70%. Более низкие дозы препарата вызывают менее выраженное подавление агрегации тромбоцитов.
После приема внутрь в дозе 250 мг тиклопидин быстро и практически полностью абсорбируется, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 ч после приема. Прием тиклопидина после еды повышает его биодоступность. Стабильный уровень препарата в плазме крови наблюдается через 7-10 дней приема в дозе 250 мг 2 раза в сутки. Средний период полувыведения тиклопидина при этом составляет приблизительно 30-50 ч. Подавление агрегации тромбоцитов не зависит от концентрации препарата в плазме крови. Тиклопидин метаболизируется в печени. Около 50-60% экскретируется с мочой, остальная часть (23-30%) - с калом. Фармакокинетика и терапевтическая активность препарата при применении в дозе 500 мг/сут не зависит от возраста.
Показания
снижение риска возникновения первичного и повторных инсультов; преходящее нарушение мозгового кровообращения, включая монокулярную слепоту; профилактика ишемических осложнений у больных с хроническим поражением коронарных артерий, артерий нижних конечностей (перемежающаяся хромота); профилактика тромбозов, вызванных оперативным вмешательством с применением экстракорпорального кровообращения или хронического гемодиализа, окклюзии коронарных стентов.
Применение
обычно препарат принимают по 1 таблетке 2 раза в день во время еды. Максимальная суточная доза составляет 500 мг. Продолжительность лечения устанавливают индивидуально.
Противопоказания
возраст до 14 лет, повышенная чувствительность к тиклопидину, геморрагический диатез, пептическая язва желудка или двенадцатиперстной кишки, острая фаза геморрагического инсульта, заболевания крови, приводящие к увеличению времени кровотечения, лейкопения, тромбоцитопения или агранулоцитоз в анамнезе.
Побочные эфекты
Гематологические: в двух клинических исследованиях, проведенных с участием 2048 больных с преходящим нарушением мозгового кровообращения, при лечении Тиклидом отмечалась нейтропения (2,4%), в том числе в 0,8% случаев - тяжелая нейтропения (<450/мм3). Нейтропения или агранулоцитоз (<300/мм3) в основном наблюдались в течение первых 3 мес лечения и обычно не сопровождались признаками инфекции или другими клиническими симптомами. Поэтому необходимо регулярное проведение анализа крови. В таких случаях в костном мозге обычно отмечают уменьшение миелоидных предшественников.
В отдельных случаях отмечали аплазию костного мозга, панцитопению и тромбоцитопению (<80 000/мм3).
Очень редко наблюдался тромбоцитопенический акроангиотромбоз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Геморрагические: главным образом, гематомы, кровоподтеки и носовые кровотечения, могут наблюдаться пери- и постоперационные кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны пищеварительного тракта: наиболее часто - диарея и рвота, которые обычно проходят в течение 1-2 нед без отмены препарата. Диарея обычно бывает слабо выражена, возникает в основном в течение первых 3 мес лечения Тиклидом. В очень редких случаях могут отмечать тяжелую диарею с колитом (включая лимфоцитарный колит). Если эти явления имеют тяжелый и постоянный характер, лечение Тиклидом следует прекратить.
Аллергические: могут отмечать кожные высыпания: макулопапулезная сыпь, крапивница, которые часто сопровождаются зудом. В основном эти явления отмечают в течение первых 3 мес лечения (чаще на 11-й день применения препарата). После отмены препарата высыпания на коже исчезают в течение нескольких дней. Высыпания на коже могут быть генерализованными. В очень редких случаях может наблюдаться полиморфная эритема и синдром Стивенса - Джонсона.
Очень редко могут наблюдаться анафилаксия, отек Квинке, артралгия, васкулит, волчанка, нефропатия, вызванная повышенной чувствительностью к препарату, аллергическая пневмопатия.
В отдельных случаях могут отмечать лихорадку.
Со стороны печени: в отдельных случаях в течение первых месяцев лечения могут отмечать цитолитический и холестатический гепатит. После отмены препарата течение болезни имеет благоприятный прогноз. Однако очень редко может наблюдаться летальный исход.
Изменение лабораторных показателей: могут отмечать нейтропению, в отдельных случаях - панцитопению и тромбоцитопению, крайне редко - гемолитическую анемию.
Могут отмечать повышение активности ЩФ и трансаминаз (в отдельных случаях - в 2 раза по сравнению с нормой), небольшое повышение уровня билирубина в сыворотке крови на протяжении первых 4 месяцев лечения.
При длительном применении Тиклида может наблюдаться повышение уровня ХС и ТГ в сыворотке крови. Уровень ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП и ТГ в сыворотке крови через 1-4 мес лечения может повышаться на 8-10%, при продолжении лечения дальнейшего повышения не происходит. Соотношение субфракций липопротеинов (особенно ЛПВП и ЛПНП) остается неизменным. Этот эффект не зависит от возраста, пола, употребления алкоголя или заболевания сахарным диабетом и не повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Особые указания
причиной тяжелых гематологических и геморрагических побочных эффектов, иногда с летальным исходом, при применении препарата могут быть несоответствующий контроль, несвоевременно установленный диагноз и неадекватное терапевтическое вмешательство при появлении побочных явлений; сочетанное применение Тиклида с антикоагулянтами или антитромбоцитарными препаратами, такими как кислота ацетилсалициловая и НПВП.
До начала лечения необходимо провести анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов и других форменных элементов крови. Анализ крови необходимо повторять каждые 2 нед в течение первых 3 мес лечения Тиклидом и через 15 дней после прекращения лечения, если лечение пришлось прекратить в течение первых 3 мес.
В случае нейтропении (<1500/мм3) или тромбоцитопении (<100 000/мм3) лечение следует прервать, а контрольные анализы крови с подсчетом тромбоцитов и других форменных элементов крови проводить до получения нормальных показателей.
Необходимо тщательное наблюдение пациентов для выявления клинических симптомов побочных эффектов препарата, особенно во время первых 3 мес лечения.
Следует проинформировать больного о симптомах, которые могут быть связаны с нейтропенией (лихорадка, боль в горле, изъязвления в полости рта), тромбоцитопенией и/или аномальным гемостазом (длительные или необычные кровотечения, кровоподтеки, пурпура, мелена) и гепатитом (желтуха, темная моча, обесцвеченный кал). Следует предупредить пациента, что при появлении каких-либо из указанных симптомов, необходимо прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу. Решение о возобновлении лечения следует принимать с учетом данных клинических и лабораторных исследований.
Клинический диагноз тромбоцитопенического акроангиотромбоза (болезнь Мошковича, ТАТ) характеризуется наличием тромбоцитопении, гемолитической анемии, неврологических симптомов, дисфункции почек и высокой температуры тела. Заболевание может начаться внезапно, в большинстве случаев его отмечали в первые 8 нед после начала лечения Тиклидом. В связи с риском летального исхода при подозрении на тромбоцитопенический акроангиотромбоз необходимо созвать консилиум. Плазмаферез улучшает прогноз заболевания.
Тиклид необходимо применять с осторожностью у больных с повышенным риском кровотечения.
Перед хирургическим вмешательством лечение Тиклидом следует прекратить как можно раньше, но не позднее чем за 10 дней до операции. При необходимости проведения срочной хирургической операции для снижения риска кровотечения можно использовать три метода, одновременно или по отдельности: в/в введение 0,5-1 мг/кг метилпреднизолона; введение 0,2-0,4 мкг/кг десмопрессина; трансфузия тромбоцитарной массы.
Тиклид следует применять с осторожностью у больных с нарушенной функцией печени, а в случае развития гепатита или желтухи лечение препаратом необходимо прекратить и провести исследование функциональных печеночных показателей.
Безопасность применения Тиклида у беременных и кормящих грудью не установлена. Экспериментально установлено, что тиклопидин экскретируется в грудное молоко. Если нет абсолютных показаний, Тиклид не следует назначать в период беременности или кормления грудью.
Взаимодействие
НПВП, в том числе производные салициловой кислоты, повышают риск возникновения кровотечений из-за усиления антиагрегантного действия и повреждающего воздействия НПВП на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки. При необходимости применения в комбинации с НПВП следует проводить клиническое наблюдение пациента.
Антитромбоцитарные препараты повышают риск возникновения кровотечений из-за усиления антиагрегантного действия. При необходимости применения в комбинации с антитромбоцитарными препаратами пациент должен находиться под врачебным контролем.
Непрямые антикоагулянты повышают риск возникновения кровотечений из-за антикоагулянтной активности и подавления агрегации тромбоцитов. При необходимости применения подобной комбинации необходимо осуществлять клинический и лабораторный (международное нормализационное соотношение, INR) контроль.
Гепарины повышают опасность возникновения кровотечений из-за антикоагулянтной активности и подавления агрегации тромбоцитов. При необходимости применения подобной комбинации необходимо осуществлять клинический и лабораторный (АЧТВ) контроль.
При одновременном применении с Тиклидом возможно повышение уровня теофиллина в плазме крови, повышается риск его передозировки (снижение клиренса теофиллина). Следует проводить клинический контроль пациента, при необходимости - мониторинг уровня теофиллина в плазме крови. Дозу теофиллина следует корригировать во время лечения Тиклидом и после его окончания.
Сочетанное применение Тиклида и дигоксина вызывает снижение (примерно на 15%) уровня дигоксина в плазме крови, что не влияет на терапевтическую эффективность дигоксина.
У здоровых добровольцев длительное применение фенобарбитала не влияет на антиагрегантную активность Тиклида.
Тиклид in vitro не изменяет связывания фенитоина с белками плазмы крови, однако влияние Тиклида и его метаболитов на связывание фенитоина с белками in vivo не изучалось. В отдельных случаях наблюдалось повышение уровня фенитоина и его токсичности при одновременном применении с Тиклидом. Необходимо определение концентрации фенитоина в крови.
В клинических исследованиях Тиклид применялся одновременно с блокаторами ?-адренорецепторов, блокаторами кальциевых каналов и диуретиками. Клинически значимых побочных эффектов при этом не отмечено.
In vitro установлено, что Тиклид обратимо связывается с белками плазмы крови (на 98%), но он не влияет на связывание с белками плазмы пропранолола, также обладающего высоким сродством к белкам.
В очень редких случаях отмечали снижение уровня циклоспорина в крови, поэтому необходимо контролировать уровень циклоспорина в крови при одновременном применении его с Тиклидом.
Передозировка
данных о передозировке у человека нет. Возможно значительное усиление побочных эффектов. При передозировке рекомендуется вызвать рвоту, промыть желудок, назначить симптоматическую терапию.
Условия хранения
в сухом месте при температуре до 25 °С.
Форма выпуска
1 таблетка содержит 250 мг тиклопидина гидрохлорида; 20 таблеток в упаковке.
