Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Метокси полиэтилен гликоль-эпоэтин бета — первая молекула нового класса беспрерывных активаторов рецепторов эритропоэтина, ковалентный конъюгат белка, который синтезируется путем использования технологии рекомбинантной ДНК в клетках яичника китайского хомяка, с линейным полиэтиленгликолем (ПЭГ). Масса молекулы составляет приблизительно 60 кДа.
Мирцера — химически синтезированный активатор рецепторов эритропоэтина длительного действия. Метокси полиэтилен гликоль-эпоэтин бета отличается от эритропоэтина наличием амидной связи между N-концевой аминогруппой или ε-аминогруппой лизина, преимущественно Lys 52 и Lys 45, и метоксиполиэтиленгликольбутановой кислотой. Молекулярная масса метокси полиэтилен гликоль-эпоэтина бета составляет примерно 60 000 Да, молекулярная масса полиэтиленгликоля — 30 000 Да.
По сравнению с эритропоэтином, Мирцера демонстрирует активность на уровне рецептора, которая характеризуется более длительной ассоциацией с рецептором и более быстрой диссоциацией от рецептора. Мирцера проявляет сниженную специфическую активность in vitro и повышенную активностью in vivo, а также характеризуется более длительным периодом полувыведения, что позволяет применять Мирцеру 1 раз в месяц.
Механизм действия. Мирцера стимулирует эритропоэз путем взаимодействии с эритропоэтиновыми рецепторами на клетках-предшественниках костного мозга. Естественный гормон эритропоэтин, первичный фактор эритроидного развития, продуцируется почками и проникает в сосудистое русло в ответ на гипоксию. В ответ на гипоксию эритропоэтин взаимодействует с клетками-предшественниками эритропоэза, что приводит к увеличению числа эритроцитов.
Клинические исследования эффективности.
В рандомизированных контролируемых исследованиях у пациентов с хронической почечной недостаточностью, которым назначался диализ, на фоне лечения Мирцерой коррекция анемии была достигнута в 97,5% пациентов. На протяжении первых 8 нед лечения количество пациентов, у которых уровень гемоглобина превысил 13 г/дл, составляла 11,4% в группе, применявшей Мирцеру, и 34% — в группе активного сравнения.
На данное время было проведено 4 рандомизированных контролируемых исследования пациентов, которым назначался диализ одновременно с дарбэпоэтином альфа или эпоэтин. Пациенты были рандомизированы на терапию эритропоэтинами, которую пациенты получали раньше, и на переход на лечение Мирцерой с целью достижения стабильного уровня гемоглобина. В период оценивания (29–36 нед) средний уровень и медиана уровня гемоглобина у пациентов, которые получали Мирцеру, фактически были идентичны исходному уровню гемоглобина.
Фармакокинетика.
Фармакокинетические и фармакологические свойства Мирцеры благодаря продолжительному периоду полувыведения позволяют вводить препарат 1 раз в месяц. Период полувыведения после в/в введения Мирцеры в 15–20 раз продолжительнее по сравнению с рекомбинантным человеческим эритропоэтином.
Фармакокинетика Мирцеры изучалась у здоровых добровольцев и у пациентов с хронической почечной недостаточностью и анемией, включая больных, находящихся на диализе.
У пациентов с хронической почечной недостаточностью клиренс и объем распределения метокси полиэтилен гликоль-эпоэтина бета не зависит от дозы.
У пациентов с хронической почечной недостаточностью фармакокинетика Мирцеры изучалась после введения первой дозы и после введения на 9 и 19 или 21-ю неделю. При многократном введении препарата не происходило изменения клиренса, объема распределения и биодоступности метокси полиэтилен гликоль-эпоэтина бета. При введении Мирцеры с частотой 1 раз в 4 нед у пациентов с хронической почечной недостаточностью не отмечалось значительного накопления метокси полиэтилен гликоль-эпоэтина бета, что подтверждается коэффициентом накопления 1,03. При введении препарата с частотой 1 раз в 2 нед коэффициент накопления составлял 1,12.
Сравнение концентрации метокси полиэтилен гликоль-эпоэтина бета в плазме крови, которая определялась до и после проведения гемодиализа у 41 пациента с хронической почечной недостаточностью, продемонстрировало, что гемодиализ не влияет на фармакокинетику Мирцеры.
Анализ 126 пациентов с хронической почечной недостаточностью показал отсутствие различия в фармакокинетических показателях у пациентов, у которых применялся и не применялся диализ.
Результаты исследования у 42 здоровых добровольцев свидетельствуют, что место п/к введения (живот, плечо или бедро) не влияло на фармакокинетику, фармакодинамику и местную переносимость Мирцеры. В связи с этим все указанные участки для введения подходят для п/к инъекций Мирцеры.
Всасывание
После п/к введения время достижения Cmax в плазме крови метокси полиэтилен гликоль-эпоэтина бета — 72 ч.
Абсолютная биодоступность метокси полиэтилен гликоль-эпоэтина бета у пациентов, находящихся на диализе, и не на диализе, составляет 62% и 54%, соответственно.
Распределение.
Исследование у 400 пациентов с хронической почечной недостаточностью показало, что объем распределения метокси полиэтилен гликоль-эпоэтина бета составляет около 5,1.
Выведение
После в/в введения пациентам с хронической почечной недостаточностью период полувыведения метокси полиэтилен гликоль-эпоэтина бета составляет 134 ч (или 5,6 сут). Общий клиренс — 0,494 мл/ч/кг. После п/к введения — 139 ч (или 5,8 сут).
Фармакокинетика в особых случаях
Печеночная недостаточность.
Фармакокинетика метокси полиэтилен гликоль-эпоэтина бета у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и у здоровых пациентов не отличается.
Раса, пол и возраста пациента.
Коррекции начальной дозы метокси полиэтилен гликоль-эпоэтина бета не требуется.
Показания
анемия, связанная с хроническими заболеваниями почек, включая пациентов, находящихся на диализе.
Применение
Стандартный режим дозирования.
Мирцера вводится с меньшей частотой, чем другие средства, стимулирующие эритропоэз, вследствие более продолжительного периода полувыведения. Лечение Мирцерой осуществляется под наблюдением врача.
Правила хранения р-ра.
Мирцера является стерильным препаратом, не содержащим консервантов. Применять следует только прозрачный бесцветный или слегка желтоватого цвета р-р, не содержащий видимых примесей. Перед введением р-р доводят до комнатной температуры. Неиспользованную часть препарата в шприцах-тюбиках или флаконе необходимо уничтожить. Каждый флакон или шприц-тюбик применяют однократно. Не встряхивать.
Шприц-тюбик можно хранить в течение 1 мес при комнатной температуре не выше 25° C, и он должен быть использован в течение этого месяца.
Флакон можно хранить в течение 7 дней при комнатной температуре не выше 25° C, и он должен быть использован в течение этих 7 дней.
Лечение анемии у больных с хронической почечной недостаточностью
Препарат может применяться п/к или в/в в зависимости от клинической ситуации.
Мирцера вводится п/к в область передней брюшной стенки, плеча или бедра. Указанные участки одинаково подходят для п/к введения.
Уровень гемоглобина необходимо контролировать каждые 2 нед до его стабилизации, с дальнейшим периодическим контролем.
Пациенты, которые в данный период не получают лечения препаратами, стимулирующими эритропоэз.
Пациенты, не находящиеся на диализе: рекомендованная начальная доза составляет 1,2 мкг/кг массы тела 1 раз в месяц п/к с целью достижения уровня гемоглобина >11 г/дл (6,83 ммоль/л). Как альтернатива, возможно назначение рекомендованной начальной дозы 0,6 мкг/кг массы тела 1 раз в 2 нед п/к или в/в.
Пациенты, которым назначен диализ: рекомендованная начальная доза составляет 0,6 мкг/кг массы тела 1 раз в 2 недели п/к или в/в с целью достижения уровня гемоглобина выше 11 г/дл (6,83 ммоль/л).
При повышении уровня гемоглобина менее 1 г/дл (0,621 ммоль/л) на протяжении 1 мес, дозу Мирцеры можно увеличить приблизительно на 25–50% начальной дозы. Дальнейшее повышение дозы Мирцеры на 25–50% можно проводить через 1 мес при достижении индивидуального целевого уровня гемоглобина.
При росте уровня гемоглобина больше, чем на 2 г/дл (1,24 ммоль/л) в первый месяц лечения, дозу Мирцеры уменьшают приблизительно на 25–50%. Если уровень гемоглобина превышает 13 г/дл (8,07 ммоль/л), лечение нужно прервать до момента снижения уровня гемоглобина ниже 13 г/дл (8,07 ммоль/л), после чего восстановить введение Мирцеры в дозе, которая составляет 50% той, что вводилась раньше. При целевом уровне гемоглобина 12 г/дл доза препарата снижается на 25%. После прекращения лечения уровень гемоглобина снижается приблизительно на 0,35 г/дл (0,22 ммоль/л) в неделю.
Пациентам, которые получают Мирцеру с частотой 1 раз в 2 нед и у которых уровень гемоглобина превышает 11 г/дл (6,83 ммоль/л), возможно назначение Мирцеры 1 раз в месяц с применением дозы, которая равна удвоенной дозе, вводимой с частотой 1 раз в 2 нед.
Коррекция дозы препарата не должна проводиться чаще 1 раза в месяц.
Пациенты, которые в данный период получают лечение препаратами, стимулирующими эритропоэз.
Пациенты, получающие лечение препаратами, которые стимулируют эритропоэз, могут быть переведены на терапию Мирцерой с частотой введения 1 раз в месяц, или один раз в 2 нед в/в или п/к.
Для поддержания целевого уровня гемоглобина более 11 г/дл (6,83 ммоль/л) месячная доза препарата может быть увеличена на 25%.
При росте уровня гемоглобина больше, чем на 2 г/дл (1,24 ммоль/л) в течение месяца, дозу Мирцеры уменьшают приблизительно на 25–50%. Если уровень гемоглобина превышает 13 г/дл (8,07 ммоль/л) лечение необходимо прервать до момента снижения уровня гемоглобина ниже 13 г/дл (8,07 ммоль/л), после чего восстановить введение Мирцеры в дозе, которая составляет 50% первоначальной.
При целевом уровне гемоглобина 12 г/дл доза препарата изменяется на 25%.
После прекращения лечения уровень гемоглобина снижается приблизительно на 0,35 г/дл (0,22 ммоль/л) в неделю.
Коррекция дозы препарата не должна проводиться чаще 1 раза в месяц.
Прекращение лечения
Лечение Мирцерой продолжительное. При необходимости лечение может быть прекращено в любое время.
Пропущенная доза
При пропуске времени применения Мирцеры пропущенную дозу необходимо ввести как можно быстрее. Введение Мирцеры необходимо восстановить с частотой, которая использовалась раньше.
Специальные рекомендации по дозированию
Печеночная недостаточность: коррекция начальной дозы и режима дозирования Мирцеры не требуется у пациентов с печеночной недостаточностью любой степени тяжести.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): коррекция начальной дозы не требуется.
Применение у детей: не рекомендуется применение Мирцеры в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности применения препарата.
Противопоказания
повышенная чувствительность к метокси полиэтилен гликоль-эпоэтину бета или к любому компоненту препарата. Неконтролируемая АГ.
Побочные эфекты
при применении Мирцеры может наблюдаться АГ, редко — тромбоз шунта, головная боль, очень редко — макулопапулезная сыпь, аллергические реакции, гипертензивная энцефалопатия.
Изменение лабораторных показателей
В клинических исследованиях Мирцеры было зарегистрировано повышение количества тромбоцитов в пределах допустимой нормы.
Тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100×109/л) наблюдалась у 7,5% пациентов, которые применяли Мирцеру, и у 4,4% пациентов, которые применяли другие стимуляторы эритропоэза.
Особые указания
безопасность и эффективность лечения Мирцерой не установлены у пациентов с гемоглобинопатией, тяжелыми заболеваниями печени, эпилептическими приступами, количеством тромбоцитов более 500×109/л. Потому применять Мирцеру у данной категории пациентов необходимо с осторожностью.
До начала и во время лечения Мирцерой необходимо исключить дефицит железа.
Дополнительная терапия препаратами железа рекомендуется, если уровень ферритина в плазме крови менее 100 мкг/л или насыщение трансферрина железом менее 20%. Для обеспечения эффективного эритропоэза уровень железа необходимо определять у всех пациентов до и во время лечения.
Неэффективность: наиболее частыми причинами неполного ответа на терапию средствами, стимулирующими эритропоэз, является дефицит железа и воспалительные процессы. На снижение эффективности терапии средствами, которые стимулируют эритропоэз, могут влиять хроническая потеря крови, фиброз костного мозга, увеличение концентрации алюминия вследствие лечения почечной недостаточности, дефицит фолиевой кислоты и витамина B12, гемолиз. При исключении перечисленных состояний и внезапном снижении уровня гемоглобина, ретикулоцитопении и обнаружении антител к эритропоэтину, необходимо провести исследование костного мозга для исключения диагноза красноклеточной аплазии. При подтверждении диагноза красноклеточной аплазии лечение Мирцерой необходимо прекратить. Переходить на лечение другими средствами, стимулирующими эритропоэз, не рекомендуется.
Красноклеточная аплазия: вызывается продукцией антител к эритропоэтину на фоне лечения средствами, стимулирующими эритропоэз. Было показано, что антитела к эритропоэтину реагируют со всеми средствами, которые стимулируют эритропоэз. Пациентов, у которых подозревается наличие или определены антитела к эритропоэтину, не следует переводить на лечение Мирцерой.
Мониторинг АД: на фоне лечения анемии Мирцерой, как и другими препаратами, стимулирующими эритропоэз, возможно повышение уровня АД. Уровень АД необходимо регулярно контролировать до, в начале и во время лечения Мирцерой. При плохо контролируемой АГ медикаментозно или диетой, дозу Мирцеры необходимо уменьшить или прекратить лечение.
Влияние на опухолевый рост: Мирцера, подобно другим средствам, стимулирующим эритропоэз, является фактором роста, который в основном стимулирует продукцию эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтину могут экспрессировать на поверхности различных опухолевых клеток. Предполагают, что препараты, которые стимулируют эритропоэз, как и другие факторы роста, могут стимулировать рост злокачественных опухолей. В двух контролируемых клинических исследованиях, в которых эпоэтины назначались пациентам с различными опухолями, включая рак головы и шеи, рак молочной железы, наблюдалось увеличение смертности, причины которой невыяснены.
Период беременности и кормления грудью.
Достаточного опыта применения Мирцеры у беременных нет, поэтому применять Мирцеру в период беременности необходимо с осторожностью, когда польза для женщины преобладает над риском для плода. В исследованиях на животных прямого или косвенного влияния Мирцеры на беременность, развитие эмбриона, плода, родовую деятельность и постнатальное развитие не было выявлено.
Не известно, экскретируется ли метокси полиэтилен гликоль-эпоэтин бета с молоком при лактации у человека. В одном из исследований у животных было выявлено, что метокси полиэтилен гликоль-эпоэтин бета экскретируется с молоком. Решение о продолжении или отмене грудного вскармливания необходимо принимать с учетом преимуществ грудного вскармливания для ребенка и преимуществ лечения Мирцерой для матери.
Дети: не рекомендуется лечение Мирцерой детей в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности применения препарата.
Влияние на способность управления транспортом и работу с другими механизмами. Не влияет.
Взаимодействие
фармакологические исследования взаимодействия Мирцеры с другими препаратами не проводились. Результаты клинического применения Мирцеры свидетельствуют об отсутствии взаимодействия с другими препаратами. В исследованиях не выявлено влияния других препаратов на фармакокинетику и фармакодинамику Мирцеры. Не следует смешивать Мирцеру с другими лекарственными препаратами или инъекционными р-рами.
Передозировка
терапевтический диапазон Мирцеры очень широкий. В начале лечения Мирцерой необходимо учитывать индивидуальный ответ на терапию. Передозировка может привести к увеличению фармакодинамического эффекта, то есть чрезмерному эритропоэзу. В случае чрезмерного повышения уровня гемоглобина необходимо временно отменить Мирцеру. При наличии клинических проявлений передозировки рекомендуется флеботомия.
Условия хранения
при температуре от 2° до 8 °C, в защищенном от света месте. Не замораживать!
