Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, угнетает фермент дипептидил-карбоксипептидазу I (синонимы: АПФ, кининаза II), катализирующий преобразование ангиотензина I в тканях в активный вазоконстриктор ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение количества ангиотензина II и угнетение распада брадикинина вызывает расширение сосудов. Угнетение активности АПФ сопровождается повышением активности ренина в плазме крови, снижает уровень ангиотензина II и альдостерона.
Повышение активности брадикинина усиливает кардиопротекторный эффект рамиприла и защищает эндотелий сосудов.
Применение рамиприла приводит к выраженному снижению периферического артериального сопротивления. Обычно не отмечают существенных изменений скорости почечного плазмотока и клубочковой фильтрации.
Рамиприл снижает АД без компенсаторного учащения пульса. Антигипертензивный эффект достигается через 1-2 ч после приема однократной дозы. Максимальный эффект достигает через 3-6 ч после приема. Как правило, антигипертензивный эффект после однократного применения длится не меньше 24 ч. При продолжительном лечении рамиприлом максимальный антигипертензивный эффект, как правило, достигается через 2-4 нед и его удается поддерживать на протяжении 2 лет. Резкое прекращение приема рамиприла не вызывает быстрого и чрезмерного повышения АД.
Рамиприл быстро абсорбируется в ЖКТ (не менее 50-60% введенной дозы), максимальная концентрация в плазме крови достигается на протяжении 1 ч. Рамиприл почти полностью метаболизируется (в основном в печени) с образованием активных и неактивных метаболитов. Его активный метаболит рамиприлат в 6 раз активнее рамиприла. Максимальная концентрация его в плазме крови достигается через 2-4 ч. Среди известных неактивных метаболитов - дикетопиперазиновый эфир, дикетопиперазиновая кислота, а также глюкурониды рамиприла и рамиприлата. Связывание рамиприла и рамиприлата с белками крови составляет около 73 и 56% соответственно. В условиях применения обычных доз (1 раз в сутки) равновесная концентрация в плазме крови достигается на 4-й день применения препарата. После применения 60% дозы выводится с мочой (в основном в форме метаболитов), а приблизительно 40% - с калом. Почти 2% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Комбинация рамиприла и диуретика гидрохлоротиазида оказывает антигипертензивное и диуретическое действие. Антигипертензивные эффекты обоих веществ дополняют друг друга, а гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида снижает рамиприл.
Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик. Он угнетает реабсорбцию натрия и хлора в дистальных канальцах. Усиленная почечная экскреция этих ионов сопровождается повышением мочеобразования (в связи с осмотическим связыванием воды). Экскреция калия и магния повышается, а мочевой кислоты - снижается. В высокой дозе препарат вызывает усиление экскреции бикарбоната, а длительный прием уменьшает экскрецию кальция.
Вероятные механизмы антигипертензивного действия включают изменение натриевого баланса, уменьшение объема внеклеточной воды и плазмы, изменение сопротивления почечных сосудов или снижение реакций на норадреналин и ангиотензин II.
Экскреция электролитов и воды начинается приблизительно через 2 ч после приема, максимальный эффект достигается через 3-6 ч и длится на протяжении 6-12 ч. Антигипертензивный эффект достигается через 3-4 дня лечения и длится на протяжении 1 нед после окончания применения препарата.
При продолжительном лечении снижение АД достигается при применении препарата в более низкой дозе, чем необходимо для диуретического эффекта. Снижение АД сопровождается незначительным повышением скорости клубочковой фильтрации, сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренина в плазме крови.
Тиазидные диуретики могут нарушать секрецию грудного молока.
После перорального применения 70% гидрохлоротиазида всасывается в двенадцатиперстной и верхней ободочной кишке. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5-4 ч. Он связывается с белками плазмы крови приблизительно на 40%. 95% гидрохлоротиазида выводится почками путем канальцевой экскреции. Период полувыведения - 5-15 ч. Обычно терапевтический эффект гидрохлоротиазида достигается через 2 ч после приема, максимальный - через 2-4 ч.
Действие этой комбинации препарата Хартил-Н обычно длится до 24 ч. Оптимальное снижение АД отмечается через 3-4 нед лечения.
Показания
Хартил.
- АГ;
- застойная сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии);
- сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда у больных со стабильной гемодинамикой;
- выраженная диабетическая или недиабетическая нефропатия, а также ее начальные стадии;
- профилактика нарушений кровообращения миокарда и головного мозга - инфаркта миокарда, инсульта или угрозы смерти от сердечно-сосудистых нарушений.
Хартил-Н.
- АГ.
Применение
таблетки следует глотать целыми не разжевывая, запивая большим количеством жидкости независимо от приема пищи.
Хартил:
АГ. Рекомендованная начальная доза - 2,5 мг один раз в сутки (1 таблетка 2,5 мг). В зависимости от состояния больного суточную дозу можно удваивать каждые 2-3 нед. Обычная поддерживающая доза составляет 2,5-5 мг/сут (1 таблетка 2,5 мг или 5 мг). Максимальная суточная доза - 10 мг.
При необходимости применения дозы свыше 5 мг вместо дальнейшего повышения дозы Хартила следует рассмотреть возможность его комбинирования с другими антигипертензивными средствами, например диуретиками или блокаторами кальциевых каналов.
Застойная сердечная недостаточность. Начальная рекомендуемая доза - 1,25 мг 1 раз в сутки (1 таблетка 1,25 мг). В зависимости от терапевтического эффекта суточную дозу можно повысить, удваивая ее каждые 2-3 нед. Максимальная суточная доза не должна превышать 10 мг.
Сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда. Применение препарата рекомендуется начать на 2-9-й день после инфаркта миокарда. Начальная доза составляет 1,25-2,5 мг 2 раза в сутки (1 таблетка 1,25 или 2,5 мг ). В зависимости от терапевтического эффекта начальную дозу можно удвоить до 2,5-5 мг (1 таблетка 2,5 или 5 мг) 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза не должна превышать 10 мг.
Выраженная недиабетическая или диабетическая нефропатия, а также ее начальные стадии. Рекомендованная начальная доза - 1,25 мг 1 раз в сутки (1 таблетка 1,25 мг). В зависимости от терапевтического эффекта дозу можно повысить, удваивая суточную дозу каждые 2-3 нед.
Рекомендованная максимальная суточная доза - 5 мг.
Профилактика нарушений кровообращения миокарда и головного мозга - инфаркта миокарда, инсульта или угрозы смерти вследствие сердечно-сосудистых нарушений. Начальная доза - 2,5 мг 1 раз в сутки (1 таблетка 2,5 мг). В зависимости от переносимости препарата через 1 нед приема суточную дозу нужно повысить вдвое (1 таблетка 5 мг). Эту дозу можно снова удвоить после 3 нед приема. Поддерживающая рекомендованная доза - 10 мг 1 раз в сутки (1 таблетка 10 мг или 2 по 5 мг).
Больные пожилого возраста. Применение этого препарата у больных пожилого возраста, принимающих диуретики и/или с признаками сердечной недостаточности, а также с нарушениями функции печени или почек, требует особого контроля. Дозирование следует устанавливать индивидуально, в зависимости от реакции на препарат.
Больные с почечной недостаточностью. При умеренном снижении функции почек (клиренс креатинина 20-50 мл/мин в расчете на 1,73 м2 поверхности тела) начальная доза составляет 1,25 мг 1 раз в сутки (1 таблетка 1,25 мг). Максимальная суточная доза не должна превышать 5 мг. Если нет возможности определить клиренс креатинина лабораторно, его можно вычислить по уровню креатинина в сыворотке крови с применением уравнения Кокрофта (Cockroft):
Для мужчин. Клиренс креатинина (мл/мин) = [масса тела в кг ? (140 - возраст)/72 ? креатинин сыворотки крови (мг/дл)].
Для женщин. Результат вычисления умножить на 0,85.
Больные с нарушением функции печени. В начале лечения Хартилом больные с нарушением функции печени нуждаются в тщательном медицинском наблюдении. Максимальная суточная доза в таких случаях не должна превышать 2,5 мг.
У больных, получающих терапию диуретиками, следует рассмотреть возможность временной отмены или снижения дозы диуретиков не менее чем за 2-3 сут (или больше, в зависимости от длительности действия диуретиков) перед началом применения Хартила. Для больных, недавно получавшим диуретики, обычная начальная доза составляет 1,25 мг (1 таблетка 1,25 мг).
У пациентов с нарушением водно-электролитного баланса, при тяжелой гипертензии и в случаях, когда нельзя допустить значительного снижения АД (например при стенозе коронарных или мозговых артерий), следует отдавать преимущество низким начальным дозам, например 1,25 мг/сут.
Хартил-Н.
Комбинированный препарат Хартил-H следует применять одноразово ежедневно утром, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи.
Взрослые
Назначать комбинированный препарат Хартил-H рекомендуется только после индивидуального подбора доз каждого из компонентов. Дозу можно повышать с интервалом не менее 3 нед. Обычная начальная доза составляет 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида. Обычная поддерживающая доза - 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида или 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида. Максимальная суточная доза - 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида. Только в исключительных случаях максимальную дозу можно повысить до 10 мг рамиприла и 50 мг гидрохлоротиазида.
Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушением функции почек
Для пациентов пожилого возраста и пациентов с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин индивидуальные дозы каждого из компонентов (рамиприла и гидрохлоротиазида) необходимо тщательно подбирать при переходе на прием препарата Хартил-H.
Доза препарата Хартил-H должна быть по возможности самой низкой. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.
Нарушение функции печени
К переходу на Хартил-H пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени следует подобрать дозу рамиприла.
Не допускается прием препарата Хартил-H пациентам с тяжелым нарушением функции печени и/или холестазом.
Объединение фиксированных доз двух ингредиентов препарата Хартил-H показано тем пациентам, у которых применение рамиприла или гидрохлоротиазида отдельно не снижает АД.
Противопоказания
Хартил:
Гиперчувствительность (отек Квинке в анамнезе, связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ, наследственный или идиопатический ангионевротический отек Квинке);
Системная красная волчанка, склеродермия (повышенный риск развития нейтропении или агранулоцитоза); угнетение костно-мозгоовго кроветворения;
-гиперкалиемия;
- двосторонний стеноз почечных артерий, стеноз почечной артерии единственной почки, трансплантация почки, почечная недостаточность;
- гипонатриемия (риск дегидратации, АГ, почечной недостаточности);
- печеночная недостаточность;
- первичный гиперальдостеронизм;
- период беременности и кормления грудью;
- дети в возрасте до 15 лет.
Хартил-Н:
- повышенная чувствительность к рамиприлу и другим ингибиторам АПФ, тиазидам или производным сульфонамида, а также к любому вспомогательному веществу препарата;
- ангионевротический отек вследствие введения ингибиторов АПФ в анамнезе; наследственный/идиопатический ангионевротический отек;
- тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/1,73 м2 площади поверхности тела) или анурия;
- тяжелые нарушения функции печени и/или холестаз;
- период беременности (II и III триместр) и кормления грудью;
- возраст до 18 лет.
Побочные эфекты
Хартил
Со стороны сердечно-сосудистой системы и системы крови: гипотензия, стенокардия, синкопе, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, вертиго, боль в грудной клетке; очень редко - аритмия, тахикардия, гемолитическая анемия, миелодепрессия, панцитопения, тромбоцитопения, эозинофилия, агранулоцитоз; васкулит.
Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея; очень редко - сухость во рту, анорексия, диспепсия, дисфагия, запор, боль в животе, гастроэнтерит, панкреатит, гепатит, нарушение функции печени, повышение уровня трансаминаз.
Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, головная боль, астения; очень редко - цереброваскулярные нарушения, амнезия, сонливость, судороги, депрессия, нарушение сна, невралгия, нейропатия, парестезия, тремор, снижение слуха, нарушение зрения.
Со стороны дыхательной системы: сухой кашель, инфекционные заболевания верхних дыхательных путей; очень редко - диспноэ, фарингит, синусит, ринит, трахеобронхит, ларингит, бронхоспазм.
Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, протеинурия, олигурия, отеки.
Аллергические реакции: крапивница, кожные высыпания, мультиформная эритема, фотосенсибилизация, ангионевротический отек.
Прочие: уменьшение массы тела, анафилактоидные реакции, повышение уровня азота мочевины и креатинина, ангионевротический отек, артралгия/артрит, миалгия, озноб, гиперкалиемия, повышение активности печеночных ферментов, концентрации билирубина, мочевой кислоты, глюкозы в сыворотке крови.
Хартил-Н
кроме перечисленных, оказывает следующие побочные реакции:
со стороны системы крови и кроветворения: редко: снижение гемоглобина и гематокрита, лейкопения, тромбоцитопения; очень редко: агранулоцитоз, панцитопения, эозинофилия, гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы;
со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, утомляемость, головная боль, слабость, сонливость, конъюнктивит, блефарит, нарушение обоняния, равновесия, парестезии, нарушение зрения (преходящая близорукость, нечеткость зрения), шум в ушах;
со стороны психики: апатия, тревожность, нервозность; страх, спутанность созания, нарушение сна;
нарушения метаболизма и питания: гипокалиемия, повышение уровня мочевой кислоты, мочевины и креатинина в сыворотке крови, подагра; гипонатриемия, снижение уровня магния, гиперхолестеринемия, гиперкальциемия; нарушения водно-электролитного баланса, гипохлорнемия, метаболический алкалоз; повышение уровня ТГ в сыворотке крови, гиперхоластеринемия, повышение сывороточной амилазы, гипергликемия и как следствие - декомпенсация сахарного диабета;
аллергические реакции: в случае приема Хартил-Н более выражены: крапивница, кожные высыпания, фотосенсибилизация, ангионевротический отек; очень редко - мультиформная эритема, синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, красная волчанка, алопеция.
Особые указания
необходимо придерживаться осторожности при назначении препарата Хартил-Н пациентам, находящимся на мало- или бессолевой диете (повышенный риск развития артериальной гипотензии). У больных с сердечной недостаточностью прием препарата может привести к развитию выраженной артериальной гипотензии, что сопровождается олигурией или азотемией, редко - развитием острой почечной недостаточности.
Пациенты с повышенным риском возникновения выраженной артериальной гипотензии после приема первой дозы препарата Хартил-Н, а также после повышения дозы препарата либо мочегонного средства должны находиться под наблюдением врача, особенно в первые 2 недели лечения.
Больные злокачественной АГ или с сопутствующей тяжелой сердечной недостаточностью должны начинать лечение в условиях стационара.
Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения после стабилизации АД. В случае повторного возникновения выраженной гипотензий следует снизить дозу или отменить препарат.
Во время применения комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида лечение с применением других диуретических средств, если это возможно, должно быть прекращено за 2-3 дня до начала применения препарата. В дальнейшем при необходимости применения диуретиков можно возобновить их прием под наблюдением врача.
В случае появления озноба, увеличения лимфатических узлов и/или развития ангины (эти симптомы могут быть связаны с развитием агранулоцитоза) пациент должен немедленно обратиться к врачу.
В начале лечения и регулярно в процессе терапии препаратом контролируют количество лейкоцитов, уровень гемоглобина в периферической крови, уровень калия, креатинина и активность печеночных ферментов крови, особенно у больных с нарушением функции почек, у пациентов, получающих аллопуринол или прокаинамид, иммунодепрессанты, в том числе цитостатические средства.
У больных с аутоиммунными заболеваниями и синдромами повышается риск развития нейтропении при применении рамиприла.
В случае необходимости срочного проведения гемодиализа больного предварительно переводят на другое антигипертензивное средство (не ингибитор АПФ).
Не рекомендуется применение диализных мембран AN69 вместе с ингибиторами АПФ (в связи с возможностью развития у пациентов анафилактоидных реакций). Если в анамнезе есть указания на развитие ангионевротического отека, не связанного с приемом ингибиторов АПФ, в таком случае у этих больных существует повышенный риск его развития при приеме препарата.
Непереносимость лактозы
Препарат Хартил и Хартил-Н содержит моногидрат лактозы. Его не следует назначать пациентам с редкими наследственными нарушениями толерантности к галактозе, наследственным дефицитом лактозы или синдромом невсасывания глюкозы/галактозы.
В период беременности и кормления грудью прием препарата Хартил и Хартил-H противопоказан, поэтому перед началом его применения следует исключить беременность у пациентки, также необходимо предохраняться от наступления беременности путем применения адекватного метода контрацепции. В случае планируемой или подтвержденной беременности следует как можно быстрее (до окончания I триместра) перейти на прием альтернативного препарата, не содержащего ингибитор АПФ, во избежание риска поражения плода.
Прием Хартила и Хартила-H противопоказан на протяжении II и III триместра беременности, поскольку он может послужить причиной появления симптомов интоксикации у плода (угнетение функции почек, олигогидрамнион, задержка окостенения костей черепа) и грудного ребенка (почечная недостаточность у грудных детей, гипотензия, гиперкалиемия).
Препарат Хартил и Хартил-H противопоказаны в период кормления грудью. И рамиприл, и гидрохлоротиазид выделяются в грудное молоко человека, поэтому при необходимости лечения этим препаратом для матери кормление грудью следует прекратить.
Дети
Препарат Хартил не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет, Хартил-H - до 15 лет из-за отсутствия данных относительно безопасности и эффективности препарата для этой возрастной группы.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами
Прием препарата Хартил и Хартил-H оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с потенциально опасными механизмами. У некоторых людей может нарушаться способность управлять автомобилем, работать с механизмами, а также выполнять другие виды работ без твердой опоры для ног. Это особенно выражено в начале лечения, после повышения дозы и при одновременном приеме алкоголя.
Особые меры безопасности
Не рекомендуется употреблять алкогольные напитки во время лечения препаратом.
Если это возможно, перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию), лечение препаратом должно быть прекращено или же снижена его доза. При проведении экстренных операций доза лекарственных средств, применяемых для премедикации и анестезии, должна быть снижена.
С осторожностью назначают препарат больным с подагрой, а также сахарным диабетом, особенно получающим инсулин и пероральные гипогликемизирующие средства.
Взаимодействие
Хартил:
гипотензивные, мочегонные, опиоидные анальгетики, средства для наркоза усиливают гипотензивное действие Хартила. НПВП (особенно индометацин), кухонная соль ослабляют эффект Хартила, препятствуют антигипертензивному действию путем угнетения синтеза простагландинов в почках и/или вследствие задержки натрия и жидкости в организме. Поэтому больные, получающие сочетанную терапию Хартилом и НПВП, должны находиться под тщательным наблюдением.
Циклоспорин, калийсохраняющие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен), молоко, препараты калия, калиевые смеси, заменители соли повышают риск развития гиперкалиемии.
Совместное применение миелосупрессивных средств и Хартила повышают риск развития нейтропении и/или агранулоцитоза с возможным летальным исходом.
При одновременном приеме Хартила с препаратами лития повышается концентрации в крови последнего.
Усиливает гипогликемизирующий эффект производных сульфонилмочевины, инсулина.
Повышается риск развития лейкопении при одновременном применении с алопуринолом, цитостатическими средствами, иммунодепрессантами, прокаинамидом.
Хартил усиливает угнетающее действие этанола на ЦНС.
Эстрогены ослабляют гипотензивный эффект препарата (вызывают задержку жидкости).
Хартил-Н:
одновременное применение гипотензивных, мочегонных препаратов, опиоидных анальгетиков, некоторых анестезирующих средств, трициклических антидепрессантов и антипсихотических средств может вызвать усиление антигипертензивного действия препарата.
При одновременном применении НПВП (например ацетилсалициловой кислоты, индометацина), эстрогенов, симпатомиметиков или соли возможно снижение гипотензивного действия препарата.
При одновременном применении с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками (например с амилоридом, спиронолактоном, триамтереном) может повышаться содержание калия в сыворотке крови.
Одновременное применение рамиприла с препаратами лития не рекомендовано, поскольку такая комбинация может вызвать повышение риска токсичности препаратов лития.
При полиурии, вызванной препаратами лития, гидрохлоротиазид может стать причиной парадоксального антидиуретического эффекта.
Сочетанное применение с гипогликемизирующими средствами (пероральными гипогликемизирующими средствами, инсулином) может приводить к повышению гипогликемизирующего эффекта с риском возникновения гипогликемии. Данное явление отмечали чаще всего в течение первых недель комбинированного лечения у пациентов с почечной недостаточностью.
При совместном применении с аллопуринолом, цитостатическими препаратами, иммунодепрессантами, кортикостероидными препаратами, прокаинамидом повышается риск возникновения лейкопении.
Гидрохлоротиазид может усиливать токсическое влияние салицилатов (в дозе >3 г/сут) на ЦНС.
Препарат может потенцировать эффект алкоголя.
Передозировка
Хартил:
Симптомы: тяжелая гипотензия, шок, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность.
Хартил-Н:
Симптомы: задержка мочи, тяжелая гипотензия, сердечная аритмия, тахикардия, нарушение сознания, судороги, шок, брадикардия, электролитный дисбаланс, почечная недостаточность и паралитическая кишечная непроходимость.
Лечение: общие мероприятия: промывание желудка, применение сорбентов, сульфата натрия (по возможности на протяжении первых 30 мин); в/в введение изотонического р-ра натрия хлорида, катехоламинов, ангиотензина II; при стойкой брадикардии - применение искусственного водителя ритма. Гемодиализ неэффективен.
При возникновении ангионевротического отека - немедленное п/к введение 0,3-0,5 мл эпинефрина или его медленное в/в введение; в дальнейшем - в/в введение ГКС, антигистаминных препаратов и антагонистов Н2-рецепторов.
Условия хранения
при температуре не выше 25 °С.
