Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
конкурентный блокатор М-холинергических рецепторов мочевого пузыря и слюнных желез. Связываясь с этими рецепторами, препарат вызывает снижение сократительной функции мочевого пузыря и уменьшение слюноотделения. В экспериментах на животных была выявлена селективность тольтеродина в отношении рецепторов мочевого пузыря по сравнению с рецепторами слюнных желез. Выраженное влияние тольтеродина на функцию мочевого пузыря было отмечено также у здоровых добровольцев. После приема 6,4 мг препарата происходило неполное опорожнение мочевого пузыря, увеличивалось количество остаточной мочи и уменьшалось напряжение детрузора.
После приема внутрь тольтеродин метаболизируется в печени и превращается в 5-гидроксиметильное производное, которое является основным фармакологическим активным метаболитом. Этот метаболит обладает близкими к тольтеродину фармакологическими свойствами и у лиц с повышенным обменом веществ существенно усиливает действие препарата.
Терапевтический эффект тольтеродина развивается через 4 нед лечения. Как тольтеродин, так и его 5-гидроксиметильное производное, высокоспецифичны в отношении мускариновых рецепторов и не оказывают существенного влияния на другие рецепторы.
После приема препарата внутрь тольтеродин быстро абсорбируется из пищеварительного тракта. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1-3 ч после приема и повышается пропорционально дозе тольтеродина в интервале 1-4 мг.
Тольтеродин в основном метаболизируется в печени с помощью полиморфного фермента CYP2D6 с образованием фармакологически активного 5-гидроксиметильного метаболита.
Системный клиренс тольтеродина у лиц с повышенным метаболизмом составляет около 30 л/ч, а период полувыведения - 2-3 ч.
У лиц с пониженным метаболизмом (с недостаточностью CYP2D6) тольтеродин подвергается дезалкилированию изоферментами СУРЗА с образованием неактивного метаболита - N-дезалкилированного тольтеродина.
Снижение клиренса и увеличение периода полувыведения (до 10 ч) тольтеродина у лиц с пониженным метаболизмом ведет к повышению его концентрации примерно в 7 раз, при этом активный метаболит в плазме крови не определяется. Вследствие этого величина AUC тольтеродина у лиц со сниженным метаболизмом близка к сумме величин AUC тольтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита у пациентов с активным CYP2D6 при одинаковом режиме дозирования. Следовательно безопасность, переносимость и клинический эффект препарата одинаковы независимо от фенотипа.
Абсолютная биодоступность тольтеродина составляет 65% у лиц со сниженным метаболизмом (лишенных CYP2D6) и 17% у лиц с повышенным метаболизмом (большинство пациентов). Прием пищи не влияет на экспозицию несвязанного тольтеродина и активного 5-гидроксиметильного метаболита у лиц с повышенным метаболизмом, хотя уровень тольтеродина в крови повышается, когда его принимают во время еды. Также не отмечается клинически значимых изменений и у лиц со сниженным метаболизмом.
Тольтеродин и 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орозомукоидом; несвязанные фракции составляют 3,7 и 36% соответственно. Объем распределения тольтеродина - 113 л.
После введения 14С-тольтеродина примерно 77% радиоактивной метки выводится с мочой и 17% - с калом, при этом менее 1% - в неизмененном виде и около 4% в виде 5-гидроксиметильного метаболита. Карбоксилированный метаболит и соответствующий ему дезалкилированный метаболит составляют приблизительно 51% и 29% от количества, выводящегося с мочой.
Экспозиция несвязанного тольтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у больных циррозом печени увеличивается приблизительно в 2 раза.
Показания
гиперактивность (нестабильность) мочевого пузыря, проявляющаяся частыми императивными позывами к мочеиспусканию или недержанием мочи.
Применение
внутрь, по 2 мг 2 раза в сутки, независимо от приема пищи. При развитии выраженных побочных эффектов дозу снижают до 1 мг 2 раза в сутки. Через 6 мес следует оценить необходимость дальнейшего лечения. Рекомендуемая доза для пациентов с нарушениями функции печени и/или почек составляет 1 мг 2 раза в сутки.
Тольтеродин не рекомендуется назначать пациентам в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность препарата у них не установлена.
Противопоказания
задержка мочеиспускания, закрытоугольная глаукома, miastenia gravis, тяжелый язвенный колит, мегаколон, повышенная чувствительность к препарату, период беременности и кормления грудью, возраст до 18 лет.
Побочные эфекты
тольтеродин может вызывать М-холинолитические эффекты легкой и средней степени тяжести, такие, как сухость кожи и слизистых оболочек, уменьшение слезоотделения, диспепсия.
Со стороны иммунной системы - аллергические реакции;
со стороны нервной системы - повышенная эмоциональная лабильность, нарушение сознания, галлюцинации, парестезия, головокружение, сонливость;
со стороны глаз - ксерофтальмия, нарушение зрения, в том числе нарушения аккомодации;
со стороны сердечно-сосудистой системы - тахикардия;
со стороны ЖКТ - диспепсия, запор, боль в животе, метеоризм, рвота;
со стороны мочевыделительной системы - задержка мочи;
общие проявления - повышенная утомляемость, головная боль, боль в груди, периферические отеки.
Среди прочих побочных эффектов редко отмечались анафилактические реакции с ангионевротическим отеком и сердечная недостаточность. Применение других препаратов этой группы иногда сопровождается пальпитацией и аритмией.
Особые указания
c осторожностью применяют препарат у пациентов со значительной обструкцией мочевых путей с риском задержки мочеиспускания, заболеваниями почек, патологией печени (доза не должна превышать 1 мг 2 раза в сутки), с обструктивным поражением пищеварительного тракта, нейропатией, невправимой грыжей, риском нарушения моторики ЖКТ.
Следует соблюдать осторожность при назначении Детрузитола больным, которые имеют факторы риска удлинения интервала Q-T (гипокалиемия, брадикардия, одновременный прием препаратов, способных вызывать увеличение интервала Q-T) и такие заболевания сердца, как ИБС, аритмия, хроническая сердечная недостаточность.
Перед началом лечения препаратом нужно исключить органические причины частых и императивных позывов к мочеиспусканию.
Следует избегать назначения препарата в период беременности и кормления грудью.
Поскольку Детрузитол может вызывать нарушения аккомодации и замедлять скорость реакции, он может оказывать негативное влияние на способность к управлению автотранспортом и работе с потенциально опасными механизмами.
Взаимодействие
следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP3А4, таких, как макролидные антибиотики (эритромицин и кларитромицин) или противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол и миконазол), а также антипротеазных средств, поскольку эти препараты могут повышать концентрацию тольтеродина в плазме крови и риск передозировки.
Одновременное лечение другими препаратами, обладающими антихолинэргическими свойствами, может приводить к усилению терапевтического действия и нежелательных эффектов. Напротив, при одновременном назначении агонистов М-холинорецепторов терапевтическое действие тольтеродина может ослабляться.
Действие прокинетиков, подобных метоклопрамиду и цизаприду, может ослабляться тольтеродином.
Возможны фармакокинетические взаимодействия с другими препаратами, метаболизирующимися с участием цитохромов P450-2D6 (CYP2D6) или CYP3A4. Однако одновременное лечение флуоксетином (сильный ингибитор CYP2D6, который метаболизируется до норфлуоксетина, который является ингибитором CYP3A4) приводит лишь к незначительному увеличению общей экспозиции несвязанного тольтеродина и эквивалентного ему по активности 5-гидроксиметильного метаболита. Это не приводит к клинически значимому взаимодействию.
Клинические исследования продемонстрировали отсутствие взаимодействия с варфарином и комбинированными пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел).
Не получено каких-либо подтверждений тому, что тольтеродин способен ингибировать активность CYP2D6, 2С19, ЗА4 или 1А2.
Передозировка
самая высокая доза, которую получали добровольцы, составляла 12,8 мг тольтеродина L-тартрата на один прием. Наиболее важными симптомами, которые при этом отмечались, были нарушения аккомодации и болезненные позывы к мочеиспусканию.
Лечение: промывание желудка и прием активированного угля. При выраженных центральных антихолинергических эффектах (галлюцинациях, сильном возбуждении) - физостигмин; при судорогах или выраженном возбуждении - бензодиазепины, при тахикардии - блокаторы b-адренорецепторов; при нарушениях дыхания - ИВЛ; при задержке мочи - катетеризация мочевого пузыря; при выраженном мидриазе - глазные капли с пилокарпином и перевод пациента в затемненное помещение.
Условия хранения
при комнатной температуре (15- 25 °С).
