Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
линезолид ((s)-N-[[3-[3-флуоро-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-ацетамид) - синтетическое противомикробное средство группы оксазолидинонов. Активен in vitro в отношении аэробных грамположительных бактерий, некоторых грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид селективно ингибирует синтез белка в бактериях: связывается с бактериальными рибосомами и препятствует образованию функционального инициирующего комплекса 70S (важного компонента процесса трансляции).
Постантибиотический эффект линезолида in vitro для Staphylococcus aureus составлял приблизительно 2 ч. На экспериментальных моделях у животных постантибиотический эффект in vivo равнялся 3,6 и 3,9 ч для Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae соответственно. К линезолиду чувствительны следующие микроорганизмы:
грамположительные аэробы - Corynebacterium jeikeium, Enterococcus faecalis (включая гликопептидрезистентные штаммы), Enterococcus faecium (включая гликопептидрезистентные штаммы), Enterococcus casseliflavus, Enterococcus gallinarum, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus (включая метициллинрезистентные штаммы), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus intermedius, Streptococcus pneumoniae (включая штаммы с умеренной чувствительностью к пенициллину и пенициллинрезистентные штаммы); Streptococcus pyogenes, стрептококки группы Viridans, стрептококки группы С,
грамотрицательные аэробы - Pasteurella canis, Pasteurella multocida;
грамположительные анаэробы - Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus spp.;
грамотрицательные анаэробы - Bacteroides fragilis, Prevotella spp.;
другие - Chlamydia pneumoniae.
Умеренно чувствительные микроорганизмы: Legionella spp., Moraxella catarrhalis, Mycoplasma spp.
Резистентные микроорганизмы: Neisseria spp., Pseudomonas spp.
Механизм действия линезолида отличается от механизмов действия антимикробных препаратов других классов (например, аминогликозидов, ?-лактамов, антагонистов фолиевой кислоты, гликопептидов, линкозамидов, хинолонов, рифамицинов, стрептограминов, тетрациклинов и хлорамфеникола). Поэтому перекрестной резистентности между линезолидом и этими препаратами не существует. Линезолид активен относительно патогенных микроорганизмов, как чувствительных, так и резистентных к этим препаратам. Резистентность к линезолиду развивается медленно путем многостадийной мутации 23S рибосомальной РНК и происходит с частотой менее 1?10-9-1?10-11.
Зивокс содержит биологически активный (s)-линезолид, который метаболизируется в организме с образованием неактивных производных. Средние фармакокинетические параметры (стандартное отклонение) линезолида у здоровых добровольцев после однократного и многократного (до достижения стационарной концентрации линезолида в крови) приема внутрь представлены в таблице.
Фармакокинетические параметры
Режим дозирования линезолида
Cmax, мкг/мл (SD)
Cmin, мкг/мл (SD)
Tmах,ч (SD)
AUC*, мкг·ч/мл (SD)
t1/2, ч (SD)
CL, мл/ч (SD)
Однократно 600 мг
12,70 (3,96)
-
1,28 (0,66)
91,40 (39,30)
4,26 (1,65)
127 (48)
2 раза в сутки по 600 мг
21,20 (5,78)
6,15 (2,94)
1,03 (0,62)
138,00 (42,10)
5,40 (2,06)
80
(29)
Cmax - максимальная концентрация в плазме крови; Cmin - минимальная концентрация в плазме крови; Tmах - время достижения Cmax; AUC* - площадь под кривой концентрация/время; t1/2 - период полувыведения; CL - системный клиренс; SD - стандартное отклонение.
Средние фармакокинетические параметры (стандартное отклонение) линезолида у здоровых добровольцев после однократного и многократного (до достижения стационарной концентрации линезолида в крови) в/в введения представлены в таблице.
Фармакокинетические параметры
Режим дозирования линезолида (600 мг р-р для инфузий)
Cmax, мкг/мл (SD)
Cmin, мкг/мл (SD)
Tmах, ч (SD)
AUC* мкг·ч/мл (SD)
t1/2, ч (SD)
CL, мл/ч (SD)
Однократно
12,90 (1,60)
-
0,50 (0,10)
80,20 (33,30)
4,40 (2,40)
138 (39)
2 раза в сутки
15,10 (2,52)
3,68 (2,36)
0,51 (0,03)
89,70 (31,00)
4,80 (1,70)
123 (40)
Всасывание. При пероральном применении линезолид быстро всасывается из ЖКТ. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 2 ч, а абсолютная биодоступность составляет около 100%.
Распределение. Линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. Объем распределения препарата при достижении равновесной концентрации у здорового взрослого человека составляет в среднем 40-50 л, что приблизительно равняется общему содержанию воды в организме. Связывание с белками крови достигает 31% и не зависит от концентрации.
Метаболизм. Установлено, что изоформы цитохрома СYР450 не принимают участия в метаболизме линезолида in vitro, и он не ингибирует активность клинически важных изоформ СYР (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Э1, ЗА4).
Метаболическое окисление морфолинового кольца приводит в первую очередь к образованию двух неактивных производных карбоновой кислоты с незамкнутым кольцом. Метаболит гидроксиэтилглицин (А) является основным метаболитом у человека и образуется вследствие неферментативного процесса.
Другой метаболит - аминоэтоксиуксусная кислота (В) образуется в меньшем количестве. Описаны и другие \\\\\\\"маленькие\\\\\\\" неактивные метаболиты.
Выведение. Линезолид в основном выводится с мочой в виде метаболита А (40%), неизмененного препарата С (30-35%) и метаболита В (10%). Неизмененный препарат фактически не определяется в кале; с калом выводится 6% метаболита А и 3% метаболита В.
Фармакокинетика в отдельных группах больных.
Клиренс линезолида выше у детей и снижается с возрастом.
Фармакокинетика линезолида существенным образом не изменяется в группе пациентов в возрасте от 65 лет и старше.
Отмечены некоторые фармакокинетические отличия у женщин, которые выражались в несколько меньшем объеме распределения, снижении клиренса приблизительно на 20%, иногда в более высоких концентрациях в плазме крови.
Поскольку период полувыведения линезолида у женщин и мужчин существенным образом не отличается, необходимости в коррекции дозы препарата не возникает.
Пациентам с умеренной, среднетяжелой или тяжелой почечной недостаточностью коррекция дозы не нужна, поскольку нет зависимости между клиренсом креатинина и выведением препарата почками.
Поскольку 30% дозы препарата выводится при гемодиализе в течение 3 ч, пациентам, получающим подобное лечение, линезолид следует назначать после диализа.
Фармакокинетика линезолида не изменяется у пациентов с умеренной или среднетяжелой печеночной недостаточностью, в связи с чем нет необходимости в коррекции дозы препарата. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью фармакокинетика линезолида не изучена, но ввиду того, что линезолид метаболизируется вследствие неферментативного процесса, функция печени не должна оказывать существенного влияния на метаболизм препарата.
Показания
лечение инфекций, вызванных чувствительными анаэробными и аэробными грамположительными микроорганизмами, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией - нозокомиальная пневмония; внегоспитальная пневмония; инфекции кожи и мягких тканей; энтерококковые инфекции, включая вызванные резистентными к ванкомицину штаммами Enterococcus faecalis и faecium.
Применение
внутрь, назначают 2 раза в сутки.
Рекомендуемые дозы для взрослых и подростков (12 лет и старше):
Показания
Доза и способ введения
Рекомендуемая продолжительность лечения (сут)
Госпитальная пневмония (в том числе с бактериемией)
внутрь или в/в по 600 мг
каждые 12 ч
10-14
Внегоспитальная пневмония (в том числе с бактериемией)
Инфекции кожи и мягких тканей (в том числе с бактериемией)*
Энтерококковые инфекции (включая ванкомицинрезистентные штаммы и формы, сопровождающиеся бактериемией)
внутрь или в/в по 600 мг
каждые 12 ч
14-28
Рекомендуемые дозы для детей (от 5 до 11 лет включительно)**:
Показания
Доза и способ введения
Рекомендуемая продолжительность лечения (сут)
Нозокомиальная пневмония (в том числе с бактериемией)
внутрь или в/в 10 мг/кг
каждые 8 ч
10-14
Внегоспитальная пневмония (в том числе с бактериемией)
Инфекции кожи и мягких тканей (в том числе с бактериемией)*
Энтерококковые инфекции (включая ванкомицинрезистентные штаммы и формы, сопровождающиеся бактериемией)
внутрь или в/в 10 мг/кг
каждые 8 ч
14-28
*Продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта.
**Недоношенные новорожденные в возрасте до 7 дней (менее 34 нед гестации) имеют более низкий системный клиренс линезолида и больший показатель AUC, чем доношенные новорожденные и старшие дети. Недоношенные новорожденные старше 7 дней имеют показатели клиренса линезолида и AUC подобные таковым у доношенных и старших детей.
Максимальная доза для взрослых и детей не должна превышать 600 мг 2 раза в сутки.
В/в назначают 2 раза в сутки. Р-р для инфузий вводят в течение 30-120 мин.
Пациентов, которые начали лечение парентеральной формой препарата, по клиническим показаниям можно перевести на любую лекарственную форму линезолида для приема внутрь. В таком случае подбор дозы не нужен, поскольку биодоступность линезолида при приеме внутрь составляет почти 100%.
В/в инфузию проводят в течение 30-120 мин. Нельзя соединять инфузионные пакеты последовательно! Удалять защитную оболочку из фольги необходимо непосредственно перед использованием препарата. Следует сжимать пакет в течение приблизительно 1 мин, чтобы убедиться в отсутствии нарушения его целостности. Если пакет протекает - препарат нестерилен и использованию не подлежит! Остатки р-ра следует вылить в отходы. Не использовать частично заполненные упаковки!
Противопоказания
повышенная чувствительность к линезолиду или любому другому компоненту препарата, возраст до 5 лет.
Побочные эфекты
боль, спазмы в животе, метеоризм, отклонение гематологических показателей и показателей функции печени, диарея, головная боль, кандидамикоз, тошнота, искажение вкуса, рвота, преходящая анемия, тромбоцитопения, лейкопения и панцитопения. Нейропатия (периферическая, зрительного нерва) изредка наблюдалась при применении линезолида, особенно при превышении максимальной рекомендуемой продолжительности лечения - 28 дней.
Особые указания
псевдомембранозный колит разной степени тяжести может развиться на фоне применения почти всех антибактериальных препаратов, включая линезолид, что следует учитывать при возникновении диареи у пациента, получающего антибиотикотерапию. У некоторых пациентов, получающих линезолид, может развиться преходящая миелосупрессия (анемия, тромбоцитопения, лейкопения и панцитопения), зависящая от продолжительности терапии. В связи с этим необходимо контролировать показатели развернутого анализа крови у пациентов, имеющих повышенный риск возникновения кровотечения и проявления миелосупрессии, принимающих препараты, способные уменьшить количество гемоглобина, тромбоцитов в крови или нарушить их функциональные свойства, а также при длительности лечения линезолидом более 2 нед.
Адекватные и контролируемые исследования препарата Зивокс у беременных не проводились. Зивокс следует применять в период беременности лишь по абсолютными показаниями, то есть когда потенциальная польза терапии препаратом превосходит потенциальный риск.
Неизвестно, проникает ли линезолид в грудное молоко, поэтому следует проявлять особую осторожность при применении препарата в период кормления грудью.
Никакого влияния препарата на способность управлять автомобилем или использовать другие механизмы не наблюдалось.
Взаимодействие
линезолид является слабым обратимым неселективным ингибитором МАО, поэтому у некоторых пациентов может вызвать умеренное усиление прессорного действия псевдоэфедрина гидрохлорида и фенилпропаноламина гидрохлорида.
Рекомендуется снизить начальные дозы адренергических препаратов, таких как допамин (или его агонисты) и в дальнейшем осуществлять титрование дозы.
Фармакокинетика линезолида не изменяется при одновременном назначении азтреонама и гентамицина.
Зивокс р-р для инфузий совместим с такими р-рами: 5% р-ром декстрозы, 0,9% р-ром хлорида натрия, р-ром Рингера лактатным для инъекций.
Не следует вводить дополнительные компоненты в р-р линезолида для инфузий. Если линезолид назначается одновременно с другими лекарственными средствами, каждый препарат должен вводиться раздельно в соответствии с режимом дозирования и способом введения.
Зивокс в р-ре для инфузий химически несовместим с такими препаратами: амфотерицин В, хлорпромазина гидрохлорид, диазепам, пентамидина изотионат, фенитоин натрия, эритромицина лактобионат, триметоприм-сульфаметоксазол. Кроме того, р-р химически несовместим с цефтриаксоном натрия.
Передозировка
о случаях передозировки линезолида не сообщалось. Проводят симптоматическое лечение на фоне мероприятий, направленных на поддержание уровня клубочковой фильтрации. При гемодиализе выводится приблизительно 30% дозы линезолида.
Условия хранения
при температуре 15-25 °С. Р-р хранят в оболочке из фольги и картонной коробке. Посля вскрытия пакета хранению не подлежит.
