Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
При болезни Гоше, вследствие наследственных нарушений метаболизма (дефицит фермента глюкоцереброзидазы), не происходит естественной деградации глюкозилцерамида, что приводит к накоплению его в лизосомах.
Болезнь Ниманна-Пика представляет собой сфингомиелиновый липидоз, который развивается в результате наследственной недостаточности сфингомиелиназы - фермента, гидролизующего сфингомиелин.
Оба заболевания относятся к лизосомальным болезням накопления: в результате недостаточной активности ферментов в клетках накапливаются непереработанные "отходы" метаболизма, и, как следствие, развиваются нарушения со стороны многих органов.
Миглустат является ингибитором глюкозилцерамидсинтазы, фермента ответственного за первый этап синтеза большинства гликолипидов. Результаты, проведенных in vitro и in vivo исследований доказали, что миглустат способен снижать синтез глюкозилцерамида. Эта ингибиторная активность миглустата объясняет целесообразность его назначения при болезни Гоше и при болезни Ниманна-Пика тип С в качестве субстратснижающей терапии.
Фармакокинетика
Всасывание
Фармакокинетические параметры миглустата находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы и не зависят от времени. Миглустат быстро всасывается после приема препарата внутрь, Cmax в плазме крови определяется примерно через 2 ч. Абсолютная биодоступность миглустата не установлена. При совместном приеме препарата с пищей скорость его абсорбции уменьшается (Cmax снижается на 36%, а время достижения Cmax увеличивается на 2 ч). Степень абсорбции препарата при приеме его с пищей достоверно не снижается (AUC уменьшается на 14%).
Распределение
Vd миглустата составляет 83 л. Миглустат не связывается с белками плазмы крови. Препарат проникает через ГЭБ.
Метаболизм и выведение
Миглустат выводится преимущественно (70-80% от введенной дозы) через почки в неизмененном виде. В ходе биотрансформации миглустата образуется множество метаболитов, которые выводятся через почки и кишечник.
Клиренс миглустата составляет 230±39 мл/мин, T1/2 - 6-7 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика миглустата практически не различается у пациентов с болезнью Гоше и болезнью Ниманна-Пика.
Пол, возраст, расовая принадлежность и индекс массы тела не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры миглустата. Соответственно, коррекции дозы препарата в зависимости от вышеуказанных параметров не требуется.
Фармакокинетические параметры миглустата у пожилых пациентов (старше 70 лет) не изучались.
Фармакокинетические параметры миглустата у детей 5-16 лет с болезнью Ниманна-Пика С типа соответствовали таковым у взрослых пациентов с болезнью Гоше.
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетические параметры миглустата не изучалось.
Ограниченные данные, полученные у больных с болезнью Фабри и нарушением функции почек демонстрируют снижение клиренса миглустата по мере ухудшения функции почек. При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести показатель клиренс миглустата снижался, соответственно, на 40% и 60%, тяжелой степени (КК 18-29 мл/мин) - на 70%. Таким образом, у пациентов с почечной недостаточностью требуется коррекция дозы препарата.
Показания
пероральная терапия болезни Гоше 1 типа легкого и среднетяжелого течения, в т.ч. при непереносимости или невозможности применения заместительной ферментной терапии;
лечение прогрессирующих неврологических симптомов у взрослых и детей с болезнью Ниманна-Пика С типа.
Применение
Внутрь, независимо от приема пищи.
Лечение препаратом Завеска должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии болезней накопления.
При болезни Гоше рекомендуемая начальная доза препарата Завеска составляет 100 мг 3 раза/сутки. У пациентов, у которых развилась диарея, может потребоваться снижение дозы до 100 мг 1-2 раза/сутки.
При болезни Ниманна-Пика рекомендуемая доза для взрослых и детей старше 12 лет составляет 200 мг 3 раза/сутки.
Противопоказания
— возраст пациентов с болезнью Гоше до 18 лет и старше 70 лет (недостаточно клинического опыта);
— возраст пациентов с болезнью Ниманна-Пика младше 4 лет (недостаточно клинического опыта);
— беременность;
— период лактации;
— повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата.
С осторожностью следует применять препарат у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью, в связи с недостаточным клиническим опытом. По мере нарастания почечной недостаточности клиренс миглустата пропорционально снижается. Лечение пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин/1.73 м2) препаратом Завеска не рекомендуется.
Побочные эфекты
Описанные побочные реакции выявлены у 206 пациентов с различными болезнями накопления, включая болезнь Гоше 1 типа (90 больных) и болезнь Ниманна-Пика С типа (40 больных) в ходе 9 клинических многоцентровых исследований, в которых сравнивали эффективность и безопасность препарата Завеска, назначаемого в дозах 50-200 мг 3 раза/сутки, в среднем в течение 2.2 лет. В основном, побочные эффекты были легкой и среднетяжелой степени тяжести и встречались с одинаковой частотой, независимо от заболевания и дозы препарата. Наиболее часто встречались побочные эффекты со стороны ЖКТ, чаще всего, диарея, а также снижение массы тела.
Побочные эффекты, наблюдаемые с частотой > 1%, представлены по органам и системам в классификации очень часто (≥1/10) и часто (≥ 1/100, < 1/10).
Со стороны системы кроветворения: часто - тромбоцитопения.
Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение массы тела.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, метеоризм, боли в животе; часто - анорексия, снижение аппетита, тошнота, рвота, ощущение дискомфорта и вздутия живота, запор, диспепсия.
Со стороны ЦНС: очень часто - тремор; часто - бессонница, снижение либидо, периферическая невропатия, головная боль, парестезии, головокружение, атаксия, гипестезия.
Прочие: часто - мышечные спазмы, астения, слабость, отклонения от нормы результатов исследования нервно-мышечной проводимости и соматосенсорных вызванных потенциалов головного мозга.
Снижение массы тела на фоне лечения препаратом Завеска наблюдается почти у 60% больных. Максимальное снижение массы тела наблюдалось через 12 месяцев терапии, когда потеря составляла 6-7% от исходной массы тела. В последующем наблюдалась тенденция к восстановлению массы тела до первоначального уровня.
Особые указания
Хотя у пациентов с болезнью Гоше, не получавших прежде специфического лечения, не проводили прямого сравнения эффективности заместительной ферментной терапии (ЗФТ) и терапии, направленной на уменьшение субстрата (ТУС), предполагается, что при использовании ТУС терапевтический эффект наступает позже, чем при назначении ЗФТ. Не получено доказательства преимущества препарата Завеска в эффективности и безопасности перед ЗФТ, которая считается стандартом лечения больных с болезнью Гоше 1 типа. Эффективность и безопасность препарата Завеска не изучали у пациентов с тяжелым течением болезни Гоше.
Примерно у 38% пациентов с болезнью Гоше и у 58% с болезнью Ниманна-Пика в ходе клинических исследований на фоне приема препарата отмечался тремор или его усиление. Этот тремор определяется как усиление физиологического тремора рук. Тремор обычно развивается в течение первого месяца терапии препаратом Завеска и, в большинстве случаев, исчезает через 1-3 месяца на фоне продолжающегося лечения. Уменьшение дозы препарата может способствовать исчезновению тремора, как правило, в течение нескольких дней. В редких случаях возникает необходимость отмены препарата.
Рекомендуется осуществлять регулярный контроль концентрации цианокобаламина (витамина В12) в плазме крови, потому что недостаточность витамина В12 часто встречается при болезни Гоше.
Развитие периферической невропатии наблюдалось у больных с болезнью Гоше, наиболее часто при заболевании 1 типа, независимо от наличия или отсутствия таких сопутствующих заболеваний как дефицит витамина В12 или моноклональная гаммапатия. Всем больным рекомендуется проводить обязательное неврологическое обследование перед началом лечения препаратом Завеска, а также регулярные повторные осмотры. У больных, у которых возникают такие симптомы как онемение или покалывание, нужно оценить целесообразность продолжения терапии.
Побочные эффекты со стороны ЖКТ, главным образом, диарея, отмечаются более чем у 80% больных, как в начале лечения, так и эпизодически на фоне приема препарата Завеска. В качестве возможного механизма рассматривается ингибирование дисахаридазы в ЖКТ. Большинство эпизодов диареи имеют легкое течение и купируются самостоятельно, не требуя прекращения лечения основного заболевания. Клинический опыт показывает, что диарея исчезала в результате изменения характера питания (снижения потребления лактозы и других углеводов), раздельного приема препарата Завеска и пищи, а также после назначения противодиарейных лекарств, например, лоперамида; некоторым пациентам показано снижение дозы препарата Завеска для купирования диареи. Для решения вопроса о назначении препарата Завеска больным с хронической диареей или другими рецидивирующими заболеваниями ЖКТ необходимо руководствоваться общепринятыми принципами о соотношении польза/риск. Препарат Завеска не исследовался у больных с тяжелым поражением ЖКТ, включая воспалительные заболевания кишечника.
Мужчины, принимающие препарат Завеска, должны использовать надежные методы контрацепции, как во время лечения, так и в течение 3-х месяцев после его прекращения.
Эффективность лечения препаратом Завеска прогрессирующих неврологических симптомов у пациентов с болезнью Ниманна-Пика С типа должна оцениваться каждые 6 месяцев, необходимость продолжения терапии следует определять ежегодно. В начале лечения миглустатом у некоторых детей с болезнью Ниманна-Пика С типа отмечалась задержка роста, в этих случаях первоначальная потеря массы тела сопровождалась или предшествовала задержке роста. Следует тщательно мониторировать показатели физического развития у детей и подростков, получающих лечение препаратом Завеска, и индивидуально оценивать необходимость продолжения терапии с учетом соотношения риска и эффективности.
У некоторых пациентов с болезнью Ниманна-Пика С типа наблюдалось небольшое уменьшение числа тромбоцитов, не связанное с кровотечениями, при этом у 40-50% пациентов в клинических исследованиях отмечалась исходная тромбоцитопения. Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов во время лечения миглустатом у таких пациентов.
Использование в педиатрии
При болезни Гоше безопасность и эффективность препарата Завеска у детей не изучена. При болезни Ниманна-Пика нет данных о применении препарата у детей младше 4 лет.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились. Учитывая возможность развития головокружения на фоне лечения препаратом Завеска, нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.
Взаимодействие
Ограниченные данные указывают, что при совместном назначении Церезим изменяет фармакокинетические параметры препарата Завеска: Cmax уменьшается примерно на 22%, a AUC - примерно на 14%. Напротив, влияние препарата Завеска на фармакокинетику Церезима отсутствует или выражено минимально.
Передозировка
Специфических симптомов острой передозировки препаратом Завеска не выявлено. Препарат Завеска назначали в дозах до 3 г/ в течение до 6 месяцев ВИЧ-положительным пациентам в условиях клинических исследований. Среди побочных эффектов отмечали: гранулоцитопению, головокружение и парестезии. Лейкопения и гранулоцитопения отмечалась у сходной группы пациентов на фоне приема препарата в дозах 800 мг/сутки и выше
Условия хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С
