Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
нелфинавир ((3S,4a,8a)-N-терт-Бутил-2-[(2R,3R)-3-(3,2-крезотамидо)-2-гидрокси-4-(фенилтио) бутил] декагидро-3-изохинолинкарбоксамид монометансульфонат (соль)) - противовирусное средство для системного применения.
Протеаза вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) - фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипротеиновых предшественников вируса на отдельные белки, которые входят в состав ВИЧ, способного к инфицированию клеток. Расщепление этих вирусных полипротеинов крайне важно для формирования вируса. Нелфинавир связывается с активным участком протеазы ВИЧ и препятствует расщеплению полипротеинов, что приводит к формированию незрелых вирусных частиц, неспособных к инфицированию клеток.
Применение Вирасепта в комбинации с другими антиретровирусными препаратами снижает виремию и увеличивает количество CD4-клеток. Применение Вирасепта замедляет прогрессирование заболевания.
Фармакокинетика нелфинавира изучена у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных лиц, при этом значимых отличий между этими группами не выявлено. После однократного или многократного перорального приема в дозе 500-750 мг во время еды максимальные концентрации нелфинавира в плазме крови достигались, как правило, через 2-4 ч. После многократного приема по 750 мг каждые 8 ч на протяжении 28 дней (равновесное состояние) максимальные концентрации нелфинавира в плазме крови достигали 3-4 мкг/мл, а минимальные (непосредственно перед приемом следующей дозы) - 1-3 мкг/мл. По данным исследования с радиоактивной меткой, с учетом большого количества метаболитов нелфинавира, которые обнаруживаются в моче, его биодоступность при пероральном приеме составляет приблизительно 78%.
При приеме препарата во время еды его максимальные концентрации в плазме крови и значение AUC в 2-3 раза выше, чем после приема натощак и не зависели от содержания жира в пище.
У человека и животных расчетный объем распределения (2-7 л/кг) превышал общий объем воды в организме, что позволяет предположить значительное проникновение нелфинавира в ткани. Хотя исследования у человека не проводились, при однократном введении 14С-нелфинавира в дозе 50 мг/кг крысам его концентрация в головном мозге была ниже, чем в других тканях, однако превышала ЕС95 in vitro. Около 98% нелфинавира связывается с белками плазмы крови. Высокие концентрации саквинавира в плазме крови увеличивают процент свободного нелфинавира.
После однократного перорального приема 14С-нелфинавира в дозе 750 мг неизмененный нелфинавир составляет 82-86% радиоактивности в плазме крови. В плазме крови определяется один основной и несколько вторичных метаболитов, которые образуются путем окисления. Главный оксиметаболит in vitro имеет такую же противовирусную активность, как и исходный препарат. In vitro метаболизм нелфинавира осуществляется под действием различных изоферментов цитохрома Р450, в том числе CYP3A.
Клиренс нелфинавира после однократного приема составляет 24-33 л/ч, после повторного приема - 26-61 л/ч. Период полувыведения, как правило, составляет 2,5-5 ч. Большая часть (87%) принятой перорально дозы (750 мг) 14С-нелфинавира определялась в кале; радиоактивность каловых масс была обусловлена меченым нелфинавиром (22%) и его многочисленными оксиметаболитами. В моче определялось лишь 1-2% принятой дозы, главным образом - в виде неизмененного нелфинавира.
У детей в возрасте 2-13 лет клиренс нелфинавира при пероральном приеме приблизительно в 2-3 раза выше, чем у взрослых. Назначение детям Вирасепта в форме порошка для применения внутрь или в форме таблеток из расчета 20-30 мг/кг 3 раза в сутки во время еды позволяет достичь равновесных концентраций в плазме крови, аналогичных таковым у взрослых больных при назначении им препарата в дозе 500-750 мг 3 раза в сутки.
Показания
комбинированная терапия ВИЧ-1-инфицированных взрослых и детей (в комбинации с другими антиретровирусными препаратами).
Применение
порошок и таблетки Вирасепт назначают внутрь, предпочтительно во время еды.
Таблетки
Взрослым и детям в возрасте старше 13 лет: по 750 мг (3 таблетки по 250 мг) 3 раза в сутки.
Детям в возрасте до 13 лет включительно: по 20-30 мг/кг 3 раза в сутки.
Порошок для перорального приема
В таблице приведены рекомендуемые для детей количества порошка Вирасепта для приема 3 раза в сутки:
Масса тела, кг
Количество мерных ложек, содержащих 1 г порошка
Количество чайных ложек без верха
7,5-10
4
1
10-12
5
1 1/4
12-15
6
1 1/2
15-20
8
2
20-30
-
3
30-40
-
4
Более 40
-
4
Порошок можно смешивать с водой, молоком, смесями для искусственного вскармливания, в том числе: соевыми смесями, соевым молоком, пудингом и др. Вирасепт, смешанный с этими продуктами, рекомендуется использовать не позднее чем через 6 ч. Не рекомендуется смешивать порошок Вирасепта с кислыми средами (апельсиновый или яблочный сок, яблочный соус). Добавлять воду во флаконы с порошком Вирасепта нельзя.
Противопоказания
повышенная чувствительность к нелфинавиру или к другим компонентам препарата.
Побочные эфекты
наиболее часто в клинических исследованиях отмечалась диарея. Реже (2-10%) в клинических исследованиях отмечались следующие побочные эффекты.
Кожа и ее придатки: сыпь.
ЖКТ: метеоризм, тошнота, боль в животе.
Организм в целом: астения.
Эндокринная система и метаболизм: редко отмечались гипергликемия, возникновение сахарного диабета, обострение уже существующего. В некоторых случаях гипергликемия носила выраженный характер и сопровождалась кетоацидозом. В некоторых случаях может потребоваться медикаментозная коррекция гипергликемии. Отчетливой причинно-следственной связи возникновения гипергликемии с приемом Вирасепта нет.
Возможны нарушения липидного обмена, которые проявляются перераспределением жировой ткани, гипертриглицеридемией, гиперхолестеринемией.
В любом случае на протяжении лечения необходимо контролировать уровень липидов и глюкозы в сыворотке крови.
Изменения лабораторных показателей: нейтропения, лимфоцитоз, повышение активности КФК и АлАТ.
Особые указания
Нелфинавир метаболизируется и выделяется в основном печенью, поэтому Вирасепт следует с осторожностью назначать больным с нарушением функции печени. С мочой экскретируется только 1-2% дозы Вирасепта, поэтому нарушение функции почек вряд ли может существенно повлиять на концентрацию нелфинавира в плазме крови.
Безопасность и эффективность нелфинавира у детей в возрасте младше 2 лет не установлена, поэтому нелфинавир им следует назначать в том случае, если потенциальные преимущества терапии превышают возможный риск для ребенка.
Есть сообщение о повышении частоты кровотечений, в том числе - спонтанных подкожных гематом и гемартрозов у больных гемофилией, получавших лечение ингибиторами протеаз. Некоторым больным приходилось назначать препараты фактора VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеаз продолжали или вначале перерывали, а затем возобновляли. Предполагается наличие причинной связи между применением ингибиторов протеаз и указанным побочным эффектом, хотя механизм его возникновения неясен. Больных гемофилией необходимо предупреждать о возможном повышении риска кровотечений.
В экспериментальных исследованиях не установлено негативного влияния препарата на репродуктивную функцию. Клинический опыт применения препарата в период беременности отсутствует, поэтому Вирасепт назначать беременным можно только в исключительных случаях.
ВИЧ-инфицированным женщинам ни в коем случае не следует кормить детей грудью во избежание инфицирования их ВИЧ. Данные по экскреции нелфинавира с грудным молоком отсутствуют.
Взаимодействие
нелфинавир частично метаболизируется системой цитохрома Р450 3А (CYP3A). Хотя нелфинавир не столь выражено угнетает CYP3A, как другие известные ингибиторы (индинавир, ритонавир, кетоконазол), необходимо с осторожностью назначать его одновременно с индукторами CYP3A или потенциально токсичными препаратами, которые метаболизируются с помощью CYP3A. Нелфинавир in vitro в терапевтических концентрациях не угнетает активность других изоферментов цитохрома Р450.
Клинически значимых взаимодействий нелфинавира и других антиретровирусных препаратов, в частности группы нуклеозидных аналогов (особенно цидовудин+ламивудин, ставудин и ставудин+диданозин) не отмечено. Поскольку диданозин рекомендуется принимать натощак, Вирасепт следует принимать во время еды через 1 ч после приема диданозина или ранее чем за 2 ч до его приема.
Однократный прием Вирасепта в дозе 750 мг после трехкратного приема ритонавира по 500 мг 2 раза в сутки сопровождалось увеличением AUC для нелфинавира на 152% и удлинением периода полувыведения нелфинавира на 156%. Однократный прием Вирасепта в дозе 750 мг после приема индинавира по 800 мг каждые 8 ч на протяжении 7 дней сопровождался увеличением AUC для нелфинавира на 83% и удлинением периода полувыведения нелфинавира на 22%. Однократный прием индинавира в дозе 800 мг после приема Вирасепта по 750 мг 3 раза в сутки на протяжении 7 дней приводил к увеличению AUC для индинавира на 51% и пятикратному повышению минимальных концентраций (через 8 ч после приема), но не повышал максимальной концентрации. Безопасность этой комбинации препаратов не установлена. Однократный прием Вирасепта в дозе 750 мг после трехкратного приема саквинавира по 1200 мг 3 раза в сутки сопровождался увеличением AUC для нелфинавира на 30%. Однократный прием саквинавира в дозе 1200 мг после приема Вирасепта по 750 мг 3 раза в сутки на протяжении 4 дней приводил к увеличению AUC для саквинавира на 392%. Безопасность этой комбинации не установлена.
Рифампицин уменьшает AUC для нелфинавира на 82%. Другие мощные индукторы CYP3A (невирапин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) также могут снижать концентрацию нелфинавира в плазме крови. Если больному, который принимает Вирасепт, необходимо использовать вышеприведенные препараты, врач должен назначить альтернативные средства. Одновременное назначение Вирасепта и рифабутина приводит к уменьшению AUC для нелфинавира на 32% и к увеличению AUC для рифабутина приблизительно на 200%. При одновременном применении Вирасепта и рифабутина дозу последнего необходимо снизить наполовину.
Одновременное назначение Вирасепта и сильного ингибитора CYP3A кетоконазола не приводит к клинически значимому повышению концентрации нелфинавира в плазме крови, поэтому Вирасепт можно назначать одновременно с кетоконазолом и другими специфическими ингибиторами CYP3A (флуконазолом, итраконазолом, азитромицином, кларитромицином, эритромицином).
Вирасепт повышает концентрацию терфенадина в плазме крови, поэтому их не следует назначать одновременно ввиду риска развития угрожающих жизни аритмий. Поскольку вероятны аналогичные взаимодействия с астемизолом и цизапридом, Вирасепт не следует назначать одновременно и с этими препаратами.
Хотя специальные исследования на эту тему не проводились, некоторые седативные средства, которые метаболизируются CYP3A, например триазолам или мидазолам, также не следует применять одновременно с Вирасептом, поскольку их седативный эффект может пролонгироваться.
Вирасепт может повышать концентрацию в плазме крови и других веществ, которые являются субстратами для CYP3A (например блокаторов кальциевых каналов), поэтому при назначении подобных комбинаций следует проводить тщательное наблюдение за больными на предмет своевременного выявления признаков токсичности этих препаратов.
С учетом метаболического профиля, клинически значимые взаимодействия препарата с дапсоном, ко-тримоксазолом, кларитромицином и другими макролидами маловероятны.
Назначение Вирасепта в дозе 750 мг 3 раза в сутки и комбинированного перорального контрацептивного средства, содержащего этинилэстрадиол и норэтиндрен, на протяжении 7 дней сопровождалось уменьшением AUC этинилэстрадиола на 47%, а АUC норэтиндрона - на 185%, что указывает на необходимость повышения дозы перорального контрацептивного препарата; однако эффективность повышения дозы не оценивалась. В подобной ситуации следует рассмотреть вопрос относительно применения других средств контрацепции.
Передозировка
данные об острой передозировке Вирасепта у человека ограничены.
Специфического антидота нет. При передозировке вызывают рвоту, промывают желудок, назначают активированный уголь. Поскольку нелфинавир в значительной мере связывается с белками плазмы крови, гемодиализ малоэффективен.
Условия хранения
при температуре до 30 °С.
