Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
препарат для перорального применения при лечении больных с эректильной дисфункцией, селективный ингибитор цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ 5).
Силденафил не оказывает непосредственного релаксирующего влияния на изолированные кавернозные тела человека, однако значительно повышает релаксирующий эффект закиси азота (NO) путем угнетения ФДЭ 5, отвечающей за расщепление цГМФ в кавернозных телах. При активации метаболического пути NO/цГМФ, которая происходит при сексуальной стимуляции, угнетение ФДЭ 5 силденафилом приводит к повышению концентрации цГМФ в кавернозных телах. Поэтому для проявления фармакотерапевтического эффекта силденафила необходимо сексуальное возбуждение.
In vitro установлено, что силденафил обладает селективностью в отношении ФДЭ 5. Его влияние на ФДЭ 5 более выражено, чем в отношении других известных фосфодиэстераз (в 10 раз сильнее, чем в отношении ФДЭ 6, в 80 раз - по сравнению с ФДЭ 1, в 700 раз - с ФДЭ 2, 4, 7-11, в 400 раз - с ФДЭ З, которая принимает участие в процессах регуляции сердечных сокращений).
У здоровых добровольцев при однократном приеме силденафила в дозе 100 мг не отмечалось клинически значимых изменений ЭКГ. Применение силденафила приводило к незначительному или умеренному снижению АД, которое, как правило, не влияло на терапевтический эффект. Среднее максимальное снижение систолического АД в положении лежа на спине после приема внутрь 100 мг препарата составляло 8,4 мм рт. ст. Соответствующее изменение диастолического АД в положении лежа на спине составляло 5,5 мм рт. ст. Снижение АД обусловлено сосудорасширяющим действием силденафила, которое, возможно, обусловлено повышением концентрации цГМФ в гладких мышцах сосудов. Более выраженное снижение АД отмечалось у пациентов, которые одновременно принимали нитраты.
Силденафил быстро всасывается из пищеварительного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 30-120 мин (в среднем через 60 мин) после перорального приема натощак. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 40% (в пределах 25-63%). Если препарат принимают с жирной пищей, скорость всасывания снижается и время достижения максимальной концентрации в плазме крови увеличивается в среднем на 60 мин, а максимальная концентрация в плазме крови снижается в среднем на 29%. Силденафил угнетает ФДЭ 5 in vitro на 50% при концентрации 3,5 нМ. Средняя концентрация в плазме крови после приема силденафила в дозе 100 мг составляет около 18 нг/мл или 38 нМ.
Средний объем распределения силденафила в равновесном состоянии равняется 105 л, что свидетельствует о его распределении в тканях. Как силденафил, так и его основной циркулирующий в крови N-дисметиловый метаболит, приблизительно на 96% связываются с белками плазмы крови. Связывание с белками не зависит от концентрации препарата.
У здоровых добровольцев, которые получали силденафил (однократно в дозе 100 мг), через 90 мин после приема препарата в эякуляте определяли менее чем 0,0002% силденафила (в среднем 188 нг) от принятой дозы.
Силденафил метаболизируется главным образом изоферментами печени, локализованными в микросомах, CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Основной циркулирующий в крови метаболит образуется в результате N-диметилирования силденафила. Этот метаболит характеризуется селективным действием в отношении ФДЭ 5, но степень его селективности относительно ФДЭ 5 составляет приблизительно 50% от селективности силденафила. Концентрация этого метаболита в плазме крови составляет приблизительно 40% от концентрации силденафила. N-дисметиловый метаболит метаболизируется, и в дальнейшем период его полувыведения составляет приблизительно 4 ч.
Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч, период полувыведения - 3-5 ч. Силденафил экскретируется в виде метаболитов, главным образом с калом (приблизительно 80% от принятой дозы) и в меньшей степени - с мочой (приблизительно 13% от принятой дозы).
У здоровых добровольцев преклонного возраста (65 лет и старше) отмечены сниженные показатели клиренса силденафила, а концентрации силденафила и его N-дисметилового метаболита приблизительно на 40% выше, чем у здоровых добровольцев молодого возраста (18-45 лет).
У добровольцев с легкой и умеренно выраженной (клиренс креатинина - 30-80 мл/мин) недостаточностью функции почек фармакокинетика силденафила после его приема внутрь в разовой дозе 50 мг не изменялась. У добровольцев с тяжелой (клиренс креатинина ?30 мл/мин) недостаточностью функции почек клиренс силденафила снижался, что приводило к увеличению AUC (на 100%) и повышению максимальной концентрации в крови (на 88%) по сравнению с добровольцами аналогичного возраста без нарушений функции почек.
У добровольцев с легким и умеренно выраженным циррозом печени (функциональный класс А и В по классификации Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижался, что приводило к увеличению AUC (на 84%) и повышению максимальной концентрации в плазме крови (на 47%) по сравнению c таковыми у добровольцев аналогичного возраста без печеночной недостаточности. Фармакокинетику силденафила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучали.
Показания
лечение пациентов с нарушением эрекции, которое определяют как неспособность достичь и поддержать эрекцию полового члена, необходимую для проведения полового акта.
Применение
для развития эффекта препарата необходимо сексуальное возбуждение. Рекомендуемая доза для лиц старше 18 лет составляет 50 мг, принимают перорально приблизительно за 1 ч до полового акта. Учитывая эффективность и переносимость, дозу повышают до 100 мг или снижают до 25 мг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг, максимальная частота приема - 1 раз в сутки. Эффект Виагры при одновременном приеме пищи развивается позднее, чем при приеме натощак.
Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина составляет 30-80 мл/мин) коррекции режима дозирования не требуется. Поскольку у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) клиренс силденафила снижен, препарат следует назначать в начальной дозе 25 мг.
Поскольку у пациентов с печеночной недостаточностью клиренс силденафила снижен, назначение препарата нужно начинать с дозы 25 мг.
Виагра не показана для применения у лиц в возрасте до 18 лет.
Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.
Противопоказания
повышенная чувствительность к любому компоненту препарата; совместное назначение с донаторами NO (амилнитрит или нитраты) из-за возможности усиления их гипотензивного действия. Препараты для лечения нарушений эрекции, включая силденафил, не следует назначать пациентам, для которых сексуальная активность нежелательна (например, пациенты с тяжелыми формами заболеваний сердечно-сосудистой системы, такими как нестабильная стенокардия или выраженная сердечная недостаточность).
Побочные эфекты
были преходящими, легкими или умеренно выраженными. Во время исследований частота и тяжесть побочных эффектов увеличивались при повышении дозы. Наиболее частыми побочными эффектами были следующие: со стороны нервной системы - головная боль (10,8%), головокружение (2,9%); со стороны сердечно-сосудистой системы - гиперемия кожи (10,9%), ощущение сердцебиения (1%); со стороны пищеварительного тракта - диспепсия (3%); со стороны органа зрения - затуманенность зрения, повышенная чувствительность к свету (2,5%), хроматопсия (1,1%); со стороны респираторной системы - ринит (заложенность носа) (2,1%). У некоторых пациентов через 1 ч после приема препарата в дозе 100 мг при проведении 100-цветной пробы Farnsworth-Munsell выявлено легкое и временное нарушение цветового зрения (синий/зеленый цвет), причем через 2 ч после приема препарата каких-либо изменений не наблюдалось. Возможный механизм этих изменений в распознавании цветов обусловлен угнетением ФДЭ 6, которая входит в фотопреобразующий каскад сетчатки. Силденафил не влиял на остроту и контрастность зрения, показатели электроретинограммы, внутриглазное давление и результаты пупилометрии. В послерегистрационный период наблюдались нетипичные или редкие реакции на фоне приема препарата: со стороны иммунной системы - реакции гиперчувствительности (включая кожную сыпь), сердечно-сосудистой - тахикардия, артериальная гипотензия, синкопе, носовые кровотечения; со стороны пищеварительного тракта - рвота, со стороны органа зрения - боль в глазах, покраснение глаз; со стороны репродуктивной системы - пролонгированная эрекция и/или приапизм.
Особые указания
определенный риск развития отрицательных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы обусловлен сексуальной активностью, поэтому перед назначением препарата следует провести соответствующее обследование больного. Виагра проявляет сосудорасширяющий эффект, результатом которого является незначительное и временное снижение АД, поэтому силденафил усиливает гипотензивное действие органических нитратов.
Повышенная чувствительность к вазодилататорам отмечается у больных с обструкцией пути оттока из левого желудочка (стеноз аорты, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия) и с синдромом системной атрофии, проявляющимся нарушением автономного контроля АД.
В плацебо-контролируемом исследовании силденафил в дозе 100 мг хорошо переносился пациентами с ранней стадией дегенерации желтого пятна и не вызывал значительных изменений остроты зрения, цветовосприятия и др.
Применение Виагры не оказывает влияния на сердечный выброс и не уменьшает кровоток в стенозированных коронарных артериях, а степень снижения систолического и диастолического АД в среднем составляет 6-9%. Прием препарата не влиял на толерантность к физической нагрузке у пациентов с эректильной дисфункцией и стабильной стенокардией, по поводу которой они регулярно принимали антиангинальные препараты (за исключением нитратов).
Препарат необходимо применять с осторожностью у пациентов с анатомическими деформациями полового члена (такими как ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) или у пациентов с заболеваниями, которые могут привести к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкоз).
У некоторых пациентов с пигментным ретинитом отмечается генетически обусловленный дефект ФДЭ сетчатки; поскольку достаточный опыт применения Виагры у них отсутствует, назначать препарат таким пациентам следует с осторожностью.
Виагра не предназначена для применения у женщин.
Поскольку во время клинических исследований силденафила наблюдались головокружение и нарушение зрения, следует определить индивидуальную реакцию пациента на прием Виагры перед управлением транспортными средствами или работой с потенциально опасными механизмами.
Взаимодействие
метаболизм силденафила опосредуется главным образом цитохромом Р450 (CYP), в частности его изоформами ЗА4 (основной путь) и 2С9 (второстепенный путь). Таким образом, ингибиторы этих изоферментов могут уменьшить элиминацию силденафила. За исключением ритонавира, который не рекомендуется назначать одновременно с силденафилом, у больных, принимающих одновременно другие ингибиторы CYP3A4, рекомендуемая начальная доза силденафила составляет 25 мг.
Популяционный фармакокинетический анализ результатов клинического исследования продемонстрировал снижение клиренса силденафила при одновременном применении его с ингибиторами CYP 3A4 (такими как кетоконазол, эритромицин, циметидин). Циметидин, неспецифический ингибитор CYP, при одновременном назначении здоровым добровольцам в дозе 800 мг/сут вызывал повышение концентрации силденафила в плазме крови на 56%. Хотя частота развития побочных эффектов при одновременном приеме с ингибиторами CYP 3A4 у этих пациентов не повышалась, начальная доза силденафила должна составлять 25 мг.
В случае применения силденафила однократно в дозе 100 мг одновременно с эритромицином, специфическим ингибитором CYP3A4 (500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней), наблюдалось увеличение AUC силденафила на 182%.
Одновременное назначение саквинавира - ингибитора протеазы ВИЧ, который является ингибитором CYP3A4 (1200 мг 3 раза в сутки) и силденафила (100 мг однократно) приводило к повышению максимальной концентрации силденафила в сыворотке крови на 140% и к увеличению AUC на 210%. Силденафил не влияет на фармакокинетику саквинавира. Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, проявляют более выраженное действие.
Одновременный прием ритонавира - ингибитора протеазы ВИЧ, который является высокоспецифическим ингибитором Р450, в равновесном состоянии (500 мг 2 раза в сутки) с силденафилом (100 мг однократно) приводит к повышению в 4 раза максимальной концентрации силденафила в сыворотке крови и к увеличению в 11 раз AUC. Через 24 ч концентрация силденафила в плазме крови составляла приблизительно 200 нг/мл, тогда как в случае приема только силденафила его концентрация составляла 5 нг/мл. Это обусловлено влиянием ритонавира на изоферменты Р450. Силденафил не влияет на фармакокинетику ритонавира. С учетом этих результатов одновременное назначение силденафила и ритонавира не рекомендуется, а если подобную комбинацию все же применяют, доза силденафила не должна превышать 25 мг в течение 2 сут (48 ч).
Грейпфрутовый сок, который является слабым ингибитором CYP3A4, влияет на метаболизм силденафила в стенке кишечника и может привести к незначительному повышению его уровня в плазме крови.
Однократный прием антацида (гидроксид магния/гидроксид алюминия) не влияет на биодоступность силденафила.
По данным популяционного фармакокинетического анализа, ингибиторы CYP2C9 (такие как толбутамид, варфарин), ингибиторы CYP2D6 (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазидные и тиазидоподобные диуретики, петлевые и калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов, антагонисты в-адренорецепторов и стимуляторы метаболизма CYP450 (такие как рифампицин, барбитураты) не влияли на фармакокинетику силденафила.
У здоровых добровольцев не выявлено влияния приема азитромицина в дозе 500 мг/сут на протяжении 3 дней на AUC, максимальную концентрацию в крови и время ее достижения, клиренс и период полувыведения силденафила и его основных метаболитов.
Безопасность и эффективность комбинации силденафила с другими средствами, которые предназначены для лечения нарушений эрекции, не изучались, поэтому назначать такие комбинации не рекомендуется.
Исследования in vitro на тромбоцитах человека свидетельствуют, что силденафил усиливает антиагрегантные свойства натрия нитропруссида.
In vitro cилденафил является слабым ингибитором изоформ цитохрома Р450, а именно изоферментов 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и ЗА4. В случае применения его в рекомендованных дозах маловероятной является его способность изменить фармакокинетику субстратов этих изоферментов.
Признаков существенного взаимодействия in vivo силденафила в дозе 50 мг с толбутамидом в дозе 250 мг или варфарином в дозе 40 мг, каждый из которых метаболизуется CYP2C9, не выявлено. Силденафил при применении в дозе 50 мг не увеличивает продолжительность кровотечения, вызванного кислотой ацетилсалициловой (в дозе 150 мг).
Силденафил (в дозе 50 мг) не повышал выраженность гипотензивного эффекта алкоголя у здоровых добровольцев, у которых максимальная средняя концентрация алкоголя в крови составляет 80 мг/дл.
В ходе специальных исследований по изучению взаимодействия при одновременном приеме 100 мг силденафила с амлодипином у больных с АГ было зарегистрировано дополнительное снижение систолического АД на 8 мм рт. ст. Дополнительное снижение диастолического АД составило 7 мм рт. ст.
Силденафил при приеме в дозе 100 мг не изменяет равновесную фармакокинетику ингибиторов протеазы ВИЧ - саквинавира и ритонавира, которые являются ингибиторами CYP3A4.
Благодаря влиянию на процесс обмена NO/цГМФ силденафил увеличивает выраженность гипотензивного эффекта нитратов. Применение силденафила в сочетании с нитратами или другими донаторами NO противопоказано.
Одновременное применение блокатора ?-адренорецептора доксазозина в дозе 4 мг и силденафила в дозе 25 мг у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы сопровождалось дополнительным снижением уровня систолического и диастолического АД на 7 мм. На протяжении 4 ч после приема препаратов отмечались нечастые случаи постуральной гипотензии. Одновременный прием Виагры и блокаторов ?-адренорецепторов может вызывать развитие симптоматической гипотензии у некоторых пациентов.
Анализ безопасности продемонстрировал отсутствие различий в профиле побочных эффектов у пациентов, которые принимают только силденафил или силденафил в сочетании с антигипертензивными препаратами.
Передозировка
в исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев, при однократном приеме препарата в дозах до 800 мг побочные эффекты были подобны тем, которые наблюдались при приеме Виагры в более низких дозах, но частота их развития и степень тяжести повышались. В случае передозировки обычно проводят стандартную поддерживающую терапию. Диализ не ускоряет элиминацию препарата, поскольку силденафил прочно связывается с белками плазмы крови.
Условия хранения
в сухом, защищенном от света месте в оригинальной упаковке при температуре до 25 °С.
