Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Неселективный антагонист эндотелиновых рецепторов типа ETA и ETB. Вазодилататор.
Нейрогормон эндотелин-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных в настоящее время вазоконстрикторов. Обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда и также проявляет провоспалительную активность. Эти эффекты вызываются эндотелином при связывании с рецепторами ЕТА и ЕТВ, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов.
Концентрации эндотелина-1 в тканях и плазме крови повышаются при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в т.ч. при легочной артериальной гипертензии, склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, системной гипертензии и атеросклерозе, что позволяет предположить патогенную роль ЕТ-1 при развитии этих заболеваний.
Бозентан конкурентно блокирует рецепторы ЕТ и не связывается с другими рецепторами, снижает сопротивление системных и легочных сосудов, что приводит к повышению объема сердечного выброса без увеличения ЧСС.
Показания
Легочная артериальная гипертензия II-IV функционального класса (по классификации ВОЗ) у взрослых и детей старше 3 лет, в т.ч.:
— первичная (идиопатическая и наследственная) легочная артериальная гипертензия;
— вторичная легочная артериальная гипертензия на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения легких;
— легочная артериальная гипертензия вследствие врожденных пороков сердца с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера.
Профилактика новых язвенных поражений кожи на фоне системной склеродермии у взрослых.
Применение
Таблетки следует принимать внутрь утром и вечером независимо от времени приема пищи.
Легочная артериальная гипертензия
На начальном этапе терапию и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения легочной артериальной гипертензии.
Для взрослых начальная доза составляет 62.5 мг 2 в течение 4 недель, затем дозу увеличивают до поддерживающей - 125 мг 2
В случае клинического ухудшения (например, при снижении дистанции ходьбы во время 6-минутного теста не менее чем на 10% по сравнению с исходными показателями, определенными до начала терапии) несмотря на применение Траклира в течение не менее 8 недель (из них в рекомендуемой дозе не менее 4 недель), следует рассмотреть альтернативные методы лечения. У части больных при неэффективности препарата Траклир через 8 недель лечения может наблюдаться положительный эффект после следующих 4-8 недель терапии препаратом Траклир. Если принимается решение об отмене Траклира, это надо делать постепенно одновременно с применением альтернативной терапии.
В случае наступления клинического ухудшения через несколько месяцев после начала терапии, целесообразность дальнейшего применения препарата Траклир следует пересмотреть. У части больных при недостаточной эффективности препарата Траклир при приеме в дозе 125 мг 2 возможно повышение эффективности препарата, включая и толерантность к физической нагрузке, которая может повышаться при увеличении дозы до 250 мг 2
Следует тщательно взвесить соотношение риска/пользы для больного с учетом того, что негативное влияние препарата Траклир на печень зависит от его дозы.
Прекращение терапии. Имеется ограниченный опыт наблюдений за пациентами после резкого прекращения терапии препаратом Траклир. Сведений о серьезном обострении течения легочной артериальной гипертензии в результате резкой отмены препарата нет. Тем не менее, в целях предотвращения клинического ухудшения состояния больного из-за возможного развития синдрома отмены, рекомендуется постепенно снижать дозу (уменьшая ее наполовину в течение 3-7 дней), одновременно начиная альтернативную терапию. Рекомендуется контроль клинического состояния больного 1 раз в неделю.
Детям старше 3 лет препарат назначают с учетом массы тела.
Безопасность применения препарата Траклир в более высоких дозах у детей старше 3 лет не установлена.
Профилактика новых язвенных поражений кожи на фоне системной склеродермии у взрослых
На начальном этапе терапию и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения системной склеродермии.
У взрослых пациентов начальная доза препарата Траклир составляет 62.5 мг 2 в течение 4 недель, затем дозу увеличивают до поддерживающей - 125 мг 2 Клиническое состояние больного необходимо контролировать 1 раз в месяц для оценки соотношения польза/риск для дальнейшей терапии препаратом Траклир, учитывая возможность негативного влияния препарата на функцию печени. Длительность применения - 6 месяцев.
Эффективность и безопасность применения препарата Траклир у пациентов в возрасте до 18 лет не изучены.
Применение у пациентов особых групп
Для пациентов с легкими нарушениями функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекция дозы препарата. Траклир противопоказан больным с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью).
Для пациентов с нарушениями функции почек и пациентов, находящихся на гемодиализе, не требуется коррекция дозы препарата.
Для пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется коррекция дозы препарата.
Противопоказания
— нарушения функции печени средней и тяжелой степени тяжести (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);
— повышение активности печеночных трансаминаз (ACT и/или АЛТ) более чем в 3 раза от ВГН;
— выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт.ст.);
— одновременный прием циклоспорина А;
— применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции;
— беременность;
— период лактации (грудного вскармливания);
— детский возраст до 3 лет (твердая лекарственная форма);
— повышенная чувствительность к компонентам препарата.
С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью), с легочной артериальной гипертензией I функционального класса (по классификации ВОЗ).
Побочные эфекты
Данные о побочных реакциях основаны на опыте применения препарата Траклир в постмаркетинговом периоде.
Определение частоты побочных реакций: очень часто (>1/10); часто (>1/100, < 1/10); иногда (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, боль в животе, диарея; иногда - повышение активности ACT, AЛT, гепатит, желтуха; редко - печеночная недостаточность; очень редко - цирроз печени. В постмаркетинговом периоде зарегистрированы единичные случаи цирроза печени, а также печеночной недостаточности у пациентов, длительно получавших Траклир на фоне различных сопутствующих заболеваний и одновременного применения других лекарственных препаратов, что требует контроля лабораторных показателей функции печени 1 раз в месяц.
Со стороны дыхательной системы: редко - отек легких (у больных с сопутствующим веноокклюзионным заболеванием легких).
Со стороны системы кроветворения: часто - анемия (в т.ч. тяжелая); иногда - тромбоцитопения; редко - нейтропения, лейкопения.
Дерматологические реакции: часто - реакции повышенной чувствительности, включая дерматит, кожный зуд и сыпь.
Аллергические реакции: иногда - анафилактические реакции, включая ангионевротический отек.
В ходе клинических исследований наиболее часто были зарегистрированы следующие побочные реакции: головная боль (у 15.8% больных, получавших Траклир по сравнению с 12.8% больных, получавших плацебо), "приливы" крови к лицу (15.8% группы Траклира против 12.8% группы плацебо), нарушение функции печени (6.6% против 1.7%), отеки нижних конечностей (4.7% и 1.4% соответственно) и анемия (3.4% и 1% соответственно). Все перечисленные реакции носили дозозависимый характер и отмечались чаще, чем в группе плацебо (разница ?2%).
В целом профиль побочных реакций при клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде был сходным.
Со стороны лабораторных показателей: повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ), наблюдается в первые 26 недель терапии, развивается постепенно, протекает бессимптомно и во всех случаях без последствий возвращается к исходным показателям в течение от нескольких дней до 9 недель, самостоятельно или после снижения дозы/отмены препарата Траклир. По результатам 8 клинических исследований клинически значимое снижение гемоглобина (на 15% и более - до 110 г/л и менее) наблюдалось у 5.6% больных, получавших бозентан, по сравнению с 2.6% в группе плацебо. Снижение гемоглобина у больных, получавших бозентан, составило в среднем 9 г/л, по сравнению с исходными показателями; в группе плацебо - 1 г/л.
Особые указания
Не установлено соотношение польза/риск у больных с легочной артериальной гипертензией I функционального класса. Следует рассмотреть целесообразность назначения других средств, рекомендованных при тяжелой стадии заболевания (например, эпопростенол) в случае ухудшения клинического состояния пациента. Траклир можно назначать только в тех случаях, если системное систолическое АД выше 85 мм рт.ст.
Функция печени
Повышение активности ACT, АЛТ в связи с приемом препарата Траклир носит дозозависимый характер. Изменения активности ферментов печени обычно происходит в течение первых 26 недель терапии. Риск нарушения функции печени может также возрастать при одновременном приеме с препаратом Траклир лекарственных средств, подавляющих BSEP, таких как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин, хотя данные, свидетельствующие об этом, ограничены.
Необходим контроль активности печеночных трансаминаз перед началом терапии препаратом Траклир, а затем следует контролировать эти показатели 1 раз в месяц. Кроме того, необходим контроль активности печеночных трансаминаз через 2 недели после любого повышения дозы препарата Траклир.
Рекомендации по проведению терапии и контроля в случае повышения активности АЛТ/АСТ и после отмены препарата
При активности АСТ/АЛТ в 3-5 раз выше ВГН: провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует снизить суточную дозу препарата Траклир или отменить препарат; контроль активности печеночных трансаминаз проводить каждые 2 недели. Если активность ферментов вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность продолжения или возобновления приема препарата Траклир в режиме, указанном ниже.
При активности АСТ/АЛТ в 5-8 раз выше ВГН: провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует отменить препарат Траклир; контроль активности печеночных трансаминаз проводить каждые 2 недели. Если активность ферментов вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность возобновления приема Траклира в режиме, указанном ниже.
При активности АСТ/АЛТ в 8 и более раз выше ВГН: терапию следует прекратить, возобновление приема препарата Траклир исключается.
При ассоциированных клинических симптомах поражения печени, т.е. в случае появления тошноты, рвоты, болей в животе, желтухи, повышенной утомляемости и апатии, при гриппоподобных симптомах (артралгии, миалгии, лихорадке), терапию препаратом Траклир следует прекратить, возобновление приема препарата Траклир не рекомендуется.
Возобновление терапии препаратом Траклир. Возобновить терапию препаратом Траклир можно лишь в том случае, если ожидаемый терапевтический эффект от терапии превышает потенциальный риск развития нежелательных явлений, и если активность печеночных трансаминаз не превышает значений, зафиксированных до начала лечения препаратом Траклир. Рекомендуется проконсультироваться с врачом-гастроэнтерологом, специализирующимся в области заболеваний печени и желчевыводящих путей. Терапию следует начинать в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования препарата. Активность печеночных трансаминаз необходимо проконтролировать через 3 дня после возобновления терапии препаратом Траклир, затем еще через 2 недели, и затем, согласно приведенным выше рекомендациям.
Гемоглобин
Терапия с применением препарата Траклир ассоциируется с дозозависимым снижением гемоглобина. Связанное с применением препарата Траклир снижение гемоглобина не является прогрессирующим, гемоглобин стабилизируется после первых 4-12 недель терапии. Рекомендуется контроль показателя перед началом терапии препаратом Траклир, затем 1 раз в месяц в течение первых 4 месяцев терапии, в последующем - каждые 3 месяца. Если наблюдается клинически значимое снижение гемоглобина, следует провести дальнейшее обследование с целью установления причин и необходимости проведения соответствующей терапии. В редких случаях проводят гемотрансфузию.
Возможное влияние на сперматогенез у взрослых
В связи с имеющимися данными о возможном снижении общего количества спермы у мужчин при длительном (более 3 месяцев) применении препарата, следует учитывать это обстоятельство при участии пациентов в программе экстракорпорального оплодотворения.
Веноокклюзионная болезнь легких
При применении сосудорасширяющих средств (в основном простациклина) у больных с веноокклюзионной болезнью легких имеются сообщения о случаях развития угрожающего жизни отека легких. Таким образом, если на фоне приема препарата Траклир у больных с легочной артериальной гипертензией появляются признаки отека легких, следует учитывать возможность наличия сопутствующего веноокклюзионного заболевания.
Пациенты с легочной артериальной гипертензией, сопровождающейся артериальной гипотензией
Рекомендуется контроль диуреза у больных с артериальной гипотензией, а при выявлении периферических отеков следует рассмотреть возможность назначения диуретиков перед началом проведения терапии препаратом Траклир.
Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с ВИЧ-инфекцией
Данные о применении препарата Траклир у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих антиретровирусную терапию, ограничены. Результаты изучения совместного применения препарата Траклир и комбинации лопинавир/ритонавир у здоровых добровольцев показали, что концентрация бозентана увеличивается. Необходим контроль переносимости терапии препаратом Траклир у пациентов, получающих антиретровирусные препараты, содержащие ритонавир, а также эффективности антиретровирусной терапии. Возможно увеличение риска негативного влияния на функцию печени и изменения лабораторных показателей крови при совместном применении препарата Траклир и антиретровирусных препаратов.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не изучалось влияние Траклира на способность управлять автомобилем или работать с механизмами, требующими повышенного внимания. Траклир может вызывать сонливость, что может повлиять на способность управлять автомобилем или механизмами.
Взаимодействие
Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, и предположительно - изофермента CYP2C19. Поэтому при одновременном применении препарата Траклир и лекарственных средств, метаболизм которых опосредован этими изоферментами, концентрация их в плазме крови снижается. Следует учитывать возможность снижения эффективности лекарственных средств, метаболизм которых осуществляется с участием этих же изоферментов. Возможно, потребуется коррекция дозы одновременно применяемых лекарственных средств после начала приема препарата Траклир, изменения его дозы или отмены.
Снижение активности изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 может привести к повышению концентрации бозентана в плазме крови. Так, одновременное применение препарата Траклир в дозе 62.5 мг 2 в течение 6 дней и кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, сопровождается двукратным повышением концентрации бозентана в плазме крови. Влияние ингибиторов изофермента CYP2C9 на концентрацию бозентана в плазме крови не изучалось, следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, снижающих активность изофермента CYP2C9. Одновременный прием препарата Траклир и флуконазола, который является ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, может приводить к значительному увеличению концентрации бозентана в плазме крови.
Одновременное применение ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кетоконазол, итраконазол или ритонавир, а также ингибитора изофермента CYP2C9 (например, вориконазола) с препаратом Траклир не рекомендуется, поскольку повышение концентрации препарата в плазме крови может увеличить частоту и выраженность побочных эффектов препаратов.
Гормональные контрацептивы: при одновременном применении препарата Траклир в дозе 125 мг 2 и перорального контрацептива (однократный прием комбинированного препарата, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола) отмечалось снижение AUC для его компонентов (на 14% и 31% соответственно). У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56% и 66% соответственно. Таким образом, гормональная контрацепция не может считаться достаточно эффективной, независимо от пути введения препарата (внутрь, парентерально, трансдермально или в виде имплантов) во время приема препарата Траклир.
Циклоспорин: одновременное применение препарата Траклир и циклоспорина противопоказано в связи с тем, что при таком сочетании препаратов минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови повышается в 30 раз, а Css бозентана в плазме крови увеличивается в 3-4 раза по сравнению с концентрацией бозентана при монотерапии.
Такролимус, сиролимус: изучение совместного применения с Траклиром не проводилось, однако предполагается, что концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться (по аналогии с циклоспорином). Концентрация в плазме крови такролимуса и сиролимуса может уменьшаться при совместном применении с препаратом Траклир. Траклир не рекомендуется применять совместно с такролимусом или сиролимусом. В случае необходимости применения данной комбинации проводится контроль состояния пациента и концентрации такролимуса и сиролимуса в плазме крови 1 раз в месяц.
Глибенкламид: при одновременном применении препарата Траклир в дозе 125 мг 2 в течение 5 дней снижается концентрация глибенкламида (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 40%. Концентрация бозентана в плазме крови также снижается на 29%. Кроме того, возрастает риск повышения активности печеночных трансаминаз, поэтому Траклир не следует применять одновременно с глибенкламидом. Нет данных о лекарственном взаимодействии с другими производными сульфонилмочевины.
Варфарин: при одновременном применении препарата Траклир в дозе 500 мг 2 в течение 6 дней (что превышает рекомендованную дозу для поддерживающей терапии более чем в 3 раза) снижается концентрация варфарина в плазме крови. Не требуется коррекции дозы варфарина или других пероральных антикоагулянтов в начале терапии препаратом Траклир. Однако рекомендуется контроль MHO, особенно в начале применения препарата Траклир и на этапе увеличения дозы.
Симвастатин: при одновременном применении 125 мг препарата Траклир 2 в течение 5 дней снижается концентрация симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) и его активного метаболита в плазме крови. Одновременное применение симвастатина не влияет на концентрацию бозентана в плазме крови. При совместном применении симвастатина и Траклира рекомендуется контроль концентрации холестерина в плазме крови с последующей коррекцией дозы симвастатина.
Дигоксин: одновременное применение препарата Траклир в дозе 500 мг 2 в течение 7 дней сопровождается снижением концентрации дигоксина в плазме крови. Клиническая значимость такого взаимодействия незначительна.
Эпопростенол: ограниченные результаты исследования, в ходе которого 10 детей получали Траклир в сочетании с эпопростенолом, указывают на то, что после однократного и многократного приема этих препаратов концентрации бозентана в плазме крови были примерно одинаковыми у больных, получавших и не получавших инфузий эпопростенола.
Рифампицин: возможно значимое снижение эффективности лечения препаратом Траклир при совместном применении с рифампицином, который является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. При одновременном применении Траклира в дозе 125 мг два в течение 7 дней и рифампицина у 9 здоровых добровольцев концентрация бозентана в плазме крови снижалась на 58%, а у отдельных пациентов - на 90%. Данных о совместном применении с другими индукторами изофермента CYP3A4 (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; препараты, в состав которых входит зверобой продырявленнный) недостаточно, тем не менее, можно предположить, что при совместном применении нельзя исключить значительного снижения эффективности лечения препаратом Траклир.
Силденафил: при одновременном применении препарата Траклир в дозе 125 мг 2 (равновесное состояние) и силденафила в дозе 80 мг 3 в течение 6 дней у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUC силденафила на 63% и повышение AUC бозентана - на 50%. При совместном применении рекомендуется соблюдать осторожность.
Лопинавир/ритонавир: при одновременном применении препарата Траклир в дозе 125 мг 2 и комбинации лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 у здоровых добровольцев минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с концентрацией при приеме только одного бозентана; равновесная концентрация бозентана в плазме крови была в 5 раз выше. Системная экспозиция лопинавира и ритонавира снижалась на 14% и 17% соответственно.
У пациентов, одновременно получающих Траклир и антиретровирусные препараты, содержащие ритонавир, следует контролировать общее состояние пациента, АД, активность печеночных трансаминаз в плазме крови, а также эффективность антиретровирусной терапии с помощью современных чувствительных и надежных методов оценки содержания ВИЧ в крови.
Передозировка
Бозентан применялся в однократной дозе 2400 мг у здоровых добровольцев и 2000 мг/ в течение 2 месяцев у больных с другими заболеваниями, помимо легочной артериальной гипертензии. Наиболее часто встречающимся симптомом передозировки была головная боль легкой или умеренной степени интенсивности.
Передозировка может привести к выраженному снижению АД, что может потребовать медикаментозного лечения. Зарегистрирован случай передозировки бозентана у мальчика-подростка после приема 10 000 мг, в результате которого отмечалась тошнота, рвота, выраженное снижение АД, головокружение, повышенное потоотделение, нарушение четкости зрительного восприятия. Состояние полностью нормализовалось в течение 24 ч, при этом проводилась коррекция выраженного снижения АД. Бозентан не удаляется при гемодиализе.
Условия хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 5 лет.
