Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор редуктазы метилглютарил-коэнзима А (ГМГ-КoА) - энзима, регулирующего скорость преобразования ГМГ-КоА в мевалонат - прекурсор стеролов (в том числе ХС). У пациентов с гомо- и гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией, ненаследственными формами гиперхолестеринемии и со смешанной дислипидемией применение аторвастатина снижает общий уровень ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина В. Аторвастатин также снижает концентрацию ЛПОНП и ТГ.
Препарат снижает уровень ХС и липопротеидов в плазме крови путем угнетения ГМГ-КoА-редуктазы, синтеза ХС в печени и увеличения количества рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что усиливает захват и катаболизм ЛПНП.
Аторвастатин быстро всасывается после перорального применения; максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-2 ч. Скорость всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе препарата. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет около 12%, а системная доступность ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%.
Аторвастатин метаболизируется в орто- и парагидроксилированные производные и разные продукты в-окисления. In vitro угнетение ГМК-КоА-редуктазы орто- и пара-гидроксил-метаболитами эквивалентно угнетению аторвастатином. Приблизительно 70% циркулирующей ингибиторной активности ГМГ-КоА-редуктазы принадлежит активным метаболитам. Исследования in vitro указывают на важность метаболизма аторвастатина печеночным цитохромом P450 3A4 соответственно повышенным плазматическим концентрациям аторвастатина у людей, одновременно получающих эритромицин, который является известным ингибитором изоэнзима. При исследованиях in vitro также установлено, что аторвастатин является слабым ингибитором цитохрома P450 3A4. Одновременное применение аторвастатина и терфенадина - соединения, которое в основном метаболизируется цитохромом P450 3A4, не дало значимого эффекта повышения концентрации терфенадина в плазме крови. Следовательно, маловероятно, что аторвастатин будет значительно изменять фармакокинетику других субстратов цитохрома P450 3A4.
Аторвастатин и его метаболиты частично выводятся с желчью после печеночного и внепеченочного метаболизма. Тем не менее препарат, вероятно, не проходит через энтеропеченочную рециркуляцию. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови человека составляет около 14 ч. Полупериод ингибиторной активности ГМГ-КоА-редуктазы составляет приблизительно 20-30 ч в связи с присутствием активных метаболитов. Менее 2% дозы аторвастатина при пероральном приеме выводится с мочой.
Показания
лечение пациентов с повышенными уровнями ХС, ХС ЛПНП, аполипопротеина В и ТГ; пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии и полигенной гиперхолестеринемией) и смешанного вида (комбинированной) гиперлипидемии, соответствующей типу ІІа или типа ІІb по Фредриксону, повышенными уровнями ТГ (типа IV по Фредриксону) и пациентам с дисбеталипопротеинемией (типа ІІІ по Фредриксону), если эффект соблюдения специальной диеты был недостаточным. Терапия препаратом проводится при продолжении соблюдения специальной диеты.
Для снижения общего уровня ХС и ХС ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, если диета и другие нефармакологические терапевтические действия не дали достаточного эффекта.
Для вторичной профилактики инфаркта миокарда, уменьшения риска смерти или повторной госпитализации по поводу стенокардии у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или с дислипидемией.
Применение
перед началом лечения Торвакардом рекомендуется придерживаться стандартной диеты, снижаещей уровень ХС; такой диеты необходимо придерживаться на протяжении всего курса лечения аторвастатином.
Лечение, как правило, начинают с 10 мг аторвастатина 1 раз в сутки. Дозирование изменяют индивидуально соответственно с исходным значением уровня ХС ЛПНП по сравнению с целевыми уровнями ХС ЛПНП и в зависимости от реакции пациента на проводимую терапию. Дозирование корригируется в течение 4 нед лечения, при необходимости - больше. Максимальная доза составляет 80 мг аторвастатина в сутки.
Первичная гиперхолестеринемия и смешанная гиперлипидемия
В большинстве случаев достаточно дозы 10 мг один раз в сутки. Результат лечения заметен через 2 нед, стабильный максимальный терапевтический эффект - через 4 нед.
Гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия
В исследовании, где аторвастатин применяли у пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, большинство пациентов реагировали на лечение аторвастатином в дозе 80 мг, вызывая в более 15% случаях (18-45%) снижение ХС ЛПНП.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью
Поражение почек не влияет ни на плазматическую концентрацию, ни на влияние Торвакарда на уровень ХС ЛПНП. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы у таких больных.
Применение у детей
Информация относительно лечения детей ограничена применением аторвастатина в дозе до 80 мг в сутки у 8 пациентов (дети в возрасте до 14 лет) с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией. В результате исследования у пациентов не отмечали ни клинических, ни биохимических отклонений.
Применение у пациентов пожилого возраста
Разницы между пациентами преклонного возраста и пациентами других возрастных групп относительно безопасности, эффективности или достижения результатов лечения не выявлено.
Таблетку нужно принимать целой, запивая достаточным количеством воды.
Противопоказания
гиперчувствительность к любому компоненту препарата; острое заболевание печени; печеночная недостаточность; повышенный уровень печеночных трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза); период беременности и кормления грудью.
В связи с отсутствием опыта лечения аторвастатином детей его должны назначать только специалисты для лечения серьезных форм гиперхолестеринемии у детей, а также гомозиготной формы наследственной гиперхолестеринемии, особенно при наличии высокого риска развития раннего атеросклероза и его клинических осложнений.
Побочные эфекты
наиболее частыми побочными эффектами (1% и больше), которые отмечали при лечении Торвакардом, были такие:
общие: головная боль, астения, боль в животе, аллергические реакции, боль в спине, груди, общая утомляемость;
ЖКТ: диспепсия, тошнота, рвота, анорексия, гепатит, панкреатит, холестатическая желтуха, метеоризм, запор, диарея;
ЦНС: миалгия, парестезия, периферическая нейропатия, головокружение, амнезия;
опорно-двигательный аппарат: миалгия, миозит, миопатия, артралгия, рабдомиолиз;
кожа и слизистые оболочки: зуд, алопеция, везикулезные высыпания, уртикарная сыпь, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона;
мочеполовая система: импотенция;
нарушения метаболизма и питания: гипогликемия, гипергликемия, периферические отеки/эдемы, увеличение массы тела;
гематологическая и лимфатическая системы: тромбоцитопения.
Особые указания
необходимо прекратить лечение при острых состояниях с риском развития почечного коллапса в связи с рабдомиолизом, например при хирургических вмешательствах, травмах, эндокринных и электролитных нарушениях, при гипотензии, неконтролируемых конвульсивных состояниях и острых инфекциях.
Влияние на печень
Как и для других гиполипидемических веществ этой же группы, отмечали повышение уровня печеночных трансаминаз при лечении аторвастатином (более чем в 3 раза). Функцию печени необходимо определять до начала лечения и периодически на протяжении всего курса лечения. При повышении активности печеночных трансаминаз пациенты должны находиться под наблюдением до нормализации показателей, при этом дозу Торвакарда необходимо снизить или отменить лечение.
Во время лечения не рекомендуется употреблять алкогольные напитки. Применение Торвакарда не влияет на выполнение работ, требующих повышенного внимания, скорости психических и физических реакций (управление транспортными средствами и механизмами, высотные работы и т.п.).
Влияние на опорно-двигательный аппарат
Во время лечения Торвакардом могут отмечать миалгию. Пациентов нужно предупредить о возможном возникновении боли в мышцах, выраженной слабости мышц, иногда с повышением температуры. В случаях повышения уровня креатинин фосфаткиназы (КФК), уточненного или вероятного диагноза миопатии, лечение Торвакардом нужно немедленно прекратить.
Взаимодействие
риск возникновения миопатии как побочного действия статинов выше при одновременном применении: циклоспорина, фибриновой кислоты и ее производных, макролидных антибиотиков, антимикотических азолов или ниацина.
Амлодипин: при одновременном применении 80 мг аторвастатина и 10 мг амлодипина не выявлено изменений фармакокинетики Торвакарда.
Антипирин: поскольку Торвакард не изменяет фармакокинетику антипирина, взаимодействие между другими препаратами, метаболизирующимися с помощью цитохрома, маловероятно.
Эритромицин/кларитромицин: одновременное применение аторвастатина и эритромицина (по 500 мг 4 раза в сутки), или кларитромицина (по 500 мг 2 раза в сутки), известных ингибиторов цитохрома P450 3A4 привело к росту плазматических концентраций аторвастатина.
Дигоксин: одновременное повторное применение дигоксина и 10 мг аторвастатина не изменяло плазматической концентрации дигоксина при стабильном состоянии. Тем не менее, концентрация дигоксина повышалась приблизительно на 20% при одновременном применении дигоксина и аторвастатина в дозе 80 мг 1 раз в сутки. Необходимо проводить мониторинг пациентов, получающих Торвакард и дигоксин с целью коррекции дозы дигоксина.
Пероральные контрацептивы: одновременное применение пероральных контрацептивов, содержащих норэтистерон и этинилэстрадиол, увеличивало значение AUC для норэтистерона приблизительно на 30%, этинилэстрадиола - на 20%. Такое повышение концентрации необходимо учитывать при выборе пероральных контрацептивов женщинами, которые получают Торвакард.
Холестипол: плазматическая концентрация аторвастатина снижалась при одновременном применении аторвастатина и холестипола (приблизительно на 25%) при более выраженном гиполипидемическом эффекте, чем у одного преперата.
Антациды: при одновременном приеме антацидов, содержащих гидроксид магния и алюминия вместе с Торвакардом, плазматическая концентрация аторвастатина и его активных метаболитов снижалась приблизительно на 35%, но снижение уровня ХС ЛПНП не изменялось.
Варфарин: сравнительные исследования взаимодействия варфарина и аторвастатина не выявили никаких клинически значимых взаимодействий.
Феназон: поскольку аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, не предусмотренны взаимодействия с другими препаратами, метаболизирующимися через те же цитохромные изоэнзимы.
Циметидин: при исследовании сочетанного применения циметидина и аторвастатина не было отмечено никакого взаимодействия.
Азитромицин: на плазматическую концентрацию аторвастатина не влияет одновременное применение аторвастатина (по 10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (по 500 мг 1 раз в сутки).
Терфенадин: одновременное применение аторвастатина и терфенадина не вызывало клинически значимого влияния на фармакокинетику терфенадина.
Ингибиторы протеаз: одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, угнетающими действие цитохрома P450 3A4, сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Сопутствующая терапия: во время клинических исследований Торвакард применяли одновременно с антигипертензивними средствами и эстрогензамещающими препаратами без существенных эффектов взаимодействия. Взаимодействие со специфическими агентами не изучалось.
Передозировка
специфического лечения при передозировке аторвастатином не существует. В случае передозировки проводят симптоматическую и поддерживающую терапию (промывание желудка, назначение активированного угля или слабительных средств).
Если отмечают миопатию с дальнейшим развитием рабдомиоза и ОПН (редкий, но серьезный побочный эффект), требуется немедленная отмена препарата и назначение диуретиков и натрия бикарбоната. Рабдомиоз может привести к гиперкалиеимии, в таком случае необходимо в/в введение кальция хлорида или кальция глюконата, инфузии глюкозы с инсулином, ионообменными средствами для нормализации обмена калия.
Поскольку аторвастатин связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не приводит к существенному снижению концентрации препарата в плазме крови.
Условия хранения
при комнатной температуре.
