Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
нилотиниб — ингибитор протеинкиназной активности Bcr-abl онкопротеина (гибридный ген) в линейных клетках и в первичных лейкозных клетках с положительной филадельфийской хромосомой. Нилотиниб селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз как в клеточных линиях, так и в первичных лейкемических клетках с наличием филадельфийской хромосомы. Препарат не эффективен или имеет незначительный эффект против большинства других протеинкиназ, включая серин-протеинкиназы (Src), за исключением PDGF (тромбоцитарного фактора роста), Кіt (рецептора тирозинкиназной активности) и эфринрецепторных киназ, которые ингибируются при концентрациях в пределах диапазона, возникающего после введения пероральной терапевтической дозы.Всасывание. После приема нилотиниба максимальная его концентрация достигается на протяжении 3 ч. Всасывание составляет 30%. При приеме одновременно с пищей максимальная концентрация (Сmax) и AUC по сравнению с приемом натощак увеличивается на 112 и 82% соответственно. При введении через 30 мин или 2 ч после еды биодоступность нилотиниба повышается на 29 и 15% соответственно.Распределение. Соотношение нилотиниба в крови/плазме составляет 0,68. Связывание с белками плазмы крови — приблизительно 98%.Биотрансформация. Основными путями метаболизма является окисление и гидроксилирование. Ни один из метаболитов не имеет фармакологической активности нилотиниба.Элиминация. После однократного применения нилотиниба >90% дозы элиминируется на протяжении 7 дней преимущественно с калом (94% дозы). В неизмененном виде выводится 69% принятой дозы нилотиниба.Линейность/нелинейность. Экспозиция нилотиниба в равновесном состоянии зависит от дозы. Суточная сывороточная экспозиция нилотиниба при дозировании 400 мг 2 раза в сутки была на 35% выше, чем при дозировании 800 мг/сут. Релевантного увеличения экспозиции для нилотиниба при повышении дозы от 400 мг 2 раза в сутки до 600 мг 2 раза в сутки не отмечено.
Показания
хроническая и ускоренная фазы хронической миелоидной лейкемии (ХМЛ) при наличии филадельфийской хромосомы у взрослых с резистентностью или непереносимостью предыдущей терапии, включая иматиниб.
Применение
терапию должен назначать врач, имеющий опыт лечения пациентов с ХМЛ.Лечение продолжают до тех пор, пока есть ответ на терапию. Препарат Тасигна взрослые принимают по 400 мг 2 раза в сутки, запивая водой, за 2 ч до приема пищи или через 1 ч после, приблизительно с 12-часовым интервалом.Тасигна может назначаться в комбинации с препаратами гемопоэтического фактора роста, такими как эритропоетин или G-CSF, с гидроксимочевиной или анагрелидом, при наличии клинической необходимости.Коррекция дозы. Возможна временная отмена лечения или снижение дозы Тасигны для снижения гематологической токсичности (нейтропении, тромбоцитопении), которые не обусловлены самой лейкемией.Определение дозы при нейтропении и тромбоцитопении. Хроническая или ускоренная фаза ХМЛ для дозы 400 мг 2 раза в сутки при абсолютном количестве нейтрофилов (АКН) <0,5·109/л или количестве тромбоцитов <50·109/л:1. Прекратить прием Тасигны и контролировать картину крови.2. Возобновить прием на протяжении 2 нед в предыдущей дозе, если АКН >0,5·109/л и/или тромбоцитов >50·109/л.3. Если количество форменных элементов крови остается низким, может возникнуть необходимость в снижении дозы до 400 мг 1 раз в сутки.В случае возникновения тяжелой негематологической токсичности, лечение препаратом следует прекратить. После нормализации состояния возможно возобновление приема в дозе 400 мг 1 раз в сутки в последующем с повышением дозы до 400 мг 2 раза в сутки.Может наблюдаться бессимптомное повышение сывороточной липазы. Некоторые случаи такого повышения ассоциируются с клиническими симптомами панкреатита и болью в животе. Обычно повышение этого показателя клинически контролируется у большинства пациентов, при этом нет необходимости в снижении дозы или прекращении лечения. При повышении уровня липазы до III–IV степени токсичности дозу снижают до 400 мг 1 раз в сутки.Чаще отмечают случаи повышения лабораторных показателей уровня билирубина и печеночных трансаминаз, обычно они низкой степени токсичности и при этом нет необходимости в прекращении лечения или снижении дозы. При повышении билирубина до III–IV степени токсичности дозы снижаются до 400 мг 1 раз в сутки.Если прием дозы пропущен, больной не должен принимать дополнительную дозу одновременно со следующей.Пациенты пожилого возраста. Нет значительных отличий в плане безопасности и эффективности у пациентов в возрасте старше 65 лет по сравнению с лицами в возрасте 18–65 лет.
Противопоказания
повышенная чувствительность к нилотинибу и другим компонентам препарата. Период беременности и кормления грудью. Дети.
Побочные эфекты
чаще всего наблюдались негематологические побочные реакции — кожная сыпь, зуд, тошнота, головная боль, утомляемость, запор, диарея, боль в костях, артралгия, судороги и периферический отек. Большинство этих побочных реакций были легкими или умеренными.Гематологические побочные реакции, возникающие в процессе лечения, включали тромбоцитопению (27%), нейтропению (15%) и анемию (13%). Плевральный и перикардиальный выпот, а также задержка жидкости возникали менее чем у 1% пациентов. О гастроинтестинальной геморрагии и кровоизлиянии в мозг сообщалось соответственно у 3 и 1% пациентов.Побочные реакции, описанные менее чем у 5% пациентов, представлены с использованием критериев оценки частоты: очень часто (
Особые указания
Лечение должны осуществлять специалисты, имеющие опыт лечения ХМЛ.
Поскольку при применении препарата Тасигна® возможно развитие тромбоцитопении, нейтропении и анемии (наиболее часто у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации), следует проводить клинический анализ крови каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев терапии препаратом, а затем - ежемесячно или в случае клинической необходимости. Миелосупрессия, возникающая на фоне терапии, как правило, является обратимой и управляемой. Нормализации количества тромбоцитов и нейтрофилов обычно удавалось достигнуть после временного прекращения терапии Тасигной или снижения дозы препарата.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Некоторые побочные эффекты препарата, такие как головокружение или зрительные нарушения, а также другие нежелательные реакции, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и потенциально опасным видам деятельности, требующим повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Взаимодействие
Препараты, которые способны повышать концентрацию нилотиниба в плазме крови
Нилотиниб метаболизируется главным образом в печени, а также является субстратом для системы выведения многих лекарственных средств - Р-гликопротеина. На абсорбцию и последующую элиминацию нилотиниба, могут повлиять препараты, действующие на изофермент CYP3A4 и/или Р-гликопротеин.
Биодоступность нилотиниба у здоровых добровольцев увеличивалась в 3 раза при одновременном применении с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом. Следует избегать одновременного применения нилотиниба с препаратами, являющимися сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. с кетоконазолом, интраконазолом, вориконазолом, ритонавиром, кларитромицином и телитромицином) и рассмотреть возможность альтернативной терапии лекарственными средствами, не ингибирующими или незначительно ингибирующими изофермент CYP3A4. При необходимости лечения препаратами, являющимися сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, лечение Тасигной должно быть по возможности приостановлено. При необходимости совместного применения Тасигны с препаратами, являющимися сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, необходимо проводить тщательный индивидуальный контроль для выявления возможного удлинения интервала QTcF.
Препараты, которые способны снижать концентрацию нилотиниба в плазме крови
Индукторы изофермента CYP3A4 могут усиливать метаболизм нилотиниба и снижать его концентрацию в плазме крови. При одновременном приеме с лекарственными препаратами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой) возможно снижение концентрации нилотиниба. При необходимости терапии препаратами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4, следует рассмотреть возможность применения других средств, оказывающих меньшее индуцирующее влияние на изофермента CYP3A4.
Влияние нилотиниба на концентрацию в плазме препаратов, применяемых в качестве сопутствующей терапии
Нилотиниб, являясь конкурентным ингибитором изоферментов CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6 in vitro, потенциально может повышать концентрацию лекарственных средств, элиминирующихся при участии этих ферментов. Кроме того, при однократном применении препарата Тасигна® с мидазоламом у здоровых добровольцев отмечалось повышение концентрации мидазолама на 30%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении Тасигны с препаратами, являющимися субстратами этих ферментов и имеющими узкий терапевтический диапазон. Поскольку варфарин метаболизируется при участии изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина с Тасигной и рассмотреть возможность терапии другими антикоагулянтами.
Антиаритмические препараты и другие лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала QT
Следует соблюдать осторожность при применении нилотиниба вместе с лекарственными средствами, вызывающими удлинение интервала QT (например, с амиодароном, дизопирамидом, галофантрином, кларитромицином, галоперидолом или метадоном).
Другие виды взаимодействия, которые могут повлиять на концентрацию нилотиниба в сыворотке крови
При одновременном приеме с пищей отмечается увеличение абсорбции нилотиниба, приводящее к повышению его плазменной концентрации.
Следует избегать одновременного применения препарата Тасигна® с грейпфрутовым соком и другими продуктами, являющимися известными ингибиторами CYP3A4.
При необходимости, возможно применение Тасигны вместе со стимуляторами гемопоэза, такими как эритропоэтины, ГКСФ, а также с гидроксикарбамидом и анагрелидом.
Передозировка
о случаях передозировки не сообщалось. В случае передозировки лечение симптоматическое.
Условия хранения
в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.
