Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Фармакодинамика:
Эрлотиниб - мощный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста HER1/EGFR (HER1 - рецептор эпидермального фактора роста человека I типа/ EGFR - рецептор эпидермального фактора роста). Тирозинкиназа отвечает за процесс внутриклеточного фосфорилирования HER1/EGFR. HER1/EGFR экспрессируется на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. Ингибирование фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и/или вызывает их гибель.
Фармакокинетика
Всасывание
Эрлотиниб хорошо всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 4 ч после приема. Биодоступность у здоровых добровольцев составляет 59%. Одновременный прием пищи может увеличивать биодоступность эрлотиниба.
Распределение
Максимальная концентрация в плазме крови - 1,995 нг/мл. Равновесная концентрация достигается на 8-й день. Перед приемом следующей дозы средняя минимальная концентрация эрлотиниба в плазме крови составляет 1,238 нг/мл. Значение AUC в междозовом интервале при достижении равновесной концентрации составляет 41,3 нг/ч/мл.
В образцах опухолевой ткани на 9-й день лечения средняя концентрация эрлотиниба 1,185 нг/г ткани, что составляет 63% максимальной концентрации в плазме крови в равновесном состоянии. Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли - 160 нг/г, что соответствует 113% максимальной концентрации в плазме крови в равновесном состоянии. Через 1 ч после перорального приема эрлотиниба максимальная концентрация препарата в плазме крови составляет приблизительно 73%. Степень связывания с белками плазмы крови (альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином) - 95%.
Метаболизм
Эрлотиниб метаболизируется в печени при участии ферментов CYP3А4, в меньшей степени - CYP1А2 и легочной изоформы CYP1А1. In vitro 80-95% эрлотиниба метаболизируется при участии CYP3А4. Метаболизм происходит тремя путями: В-диметилирование одной из боковых или обеих цепей с дальнейшим окислением до карбоновых кислот; окисление ацетиленовой части молекулы с дальнейшим гидролизом до арилкарбоновой кислоты; и ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой части молекулы. Основные метаболиты образуются в результате В-диметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сопоставимой с эрлотинибом. Они присутствуют в плазме крови в концентрациях, составляющих <10% концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика аналогична фармакокинетике эрлотиниба.
Выведение
Средний клиренс - 4,47 л/ч. Не выявлено связи показателя с клиренсом креатинина, возрастом, массой тела, полом и расой больного. Средний период полувыведения - 36,2 ч. Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся преимущественно с калом (>90%) и в небольшом количестве - с мочой.
Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и альфа-1 кислого гликопротеина, а его повышение - у курильщиков.
Фармакокинетика в особых популяциях
Специальные исследования у детей и пожилых пациентов не проводились.
Нарушение функции печени
Эрлотиниб в основном выводится с желчью, тем не менее в настоящее время нет данных о влиянии наличия метастазов в печени и/или нарушении функции печени на фармакокинетику эрлотиниба.
Нарушение функции почек
Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах - менее 9% принятой однократно дозы. Клинические исследования у больных с нарушением функции почек не проводились.
Показания
местно-распространенный или метастазирующий немелкоклеточный рак легких после неэффективности одной или более схем химиотерапии.
Первая линия терапии местно-распространенного, метастазирующего рака поджелудочной железы или неоперабельного рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.
Применение
Метастазирующий немелкоклеточный рак легких: препарат принимают за 1 ч до или через 2 ч после еды по 150 мг 1 раз в сутки, продолжительно.
Рак поджелудочной железы: препарат принимают за 1 ч до или через 2 ч после еды по 100 мг 1 раз в сутки, продолжительно, в комбинации с гемцитабином.
Противопоказания
повышенная чувствительность к эрлотинибу или к любому другому компоненту препарата.
Побочные эфекты
наиболее частыми побочными эффектами независимо от их причинной связи с приемом препарата являются кожная сыпь (75%) и диарея (54%), большинство - I-II степени тяжести и не требуют дополнительных терапевтических мер. Кожные высыпания и диарея III-IV степени тяжести наблюдались у 9 и 6% больных с немелкоклеточным раком легкого и у 5% больных с раком поджелудочной железы, которые получали Тарцеву, каждый из этих побочных эффектов требовал прекращения терапии у 1% больных и коррекции дозы - у 1-6% больных. Среднее время до возникновения высыпаний - 8 дней, до начала диареи - 12 дней.
Побочные эффекты у больных, которые получали монотерапию препаратом в дозе 150 мг и Тарцеву в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, были следующими.
Со стороны ЖКТ: часто - анорексия, диарея, рвота, стоматит, диспепсия, боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, некоторые из которых были связаны с одновременным применением варфарина или НПВП.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто - нарушение функции печени (включая повышение активности АлАТ, АсАТ, уровня билирубина в крови), которые в основном быстро проходят, легкой или умеренно выраженной степени тяжести или связанные с метастазами в печень.
Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит, кератит, единичные случаи язвы роговицы.
Со стороны респираторной системы: часто - кашель, одышка, носовые кровотечения, в отдельных случаях - интерстициальное заболевание легких (интерстициальная пневмония, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром и инфильтрация легких, включая случаи с летальным исходом).
Со стороны нервной системы и психической сферы: часто - головная боль, нейропатия, депрессия.
Со стороны кожных покровов: часто - сыпь, алопеция, сухость кожи, зуд.
Прочие: часто - лихорадка, повышенная утомляемость, тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, фиброзное воспаление подкожной клетчатки, снижение массы тела).
Особые указания
интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), включая ИЗЛ с летальным исходом, редко отмечалось у больных с немелкоклеточным раком легких, раком поджелудочной железы или другими солидными опухолями, которые получали Тарцеву. У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, которые получали плацебо или Тарцеву частота ИЗЛ составляла 0,8% в каждой группе. Частота случаев ИЗЛ у больных раком поджелудочной железы, которые получали Тарцеву и гемцитабин, составляла 2,5% по сравнению с 0,4% в группе, которая получала гемцитабин и плацебо. Общая частота случаев ИЗЛ у больных, получавших Тарцеву, включая применение в комбинации с химиотерапией, составляла 0,6%. ИЗЛ включает интерстициальную пневмонию, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром и инфильтрацию легких. Большинство случаев ИЗЛ были связаны с одновременным или предшествующим проведением химиотерапии, лучевой терапии, паренхиматозными заболеваниями легких в анамнезе, метастатическим поражением легких или инфекцией. При развитии новых и/или прогрессировании невыясненных легочных симптомов (одышка, кашель и лихорадка) прием Тарцевы необходимо временно прекратить до выяснения причин. В случае развития ИЗЛ прием Тарцевы необходимо прекратить и провести необходимое лечение.
Диарея. При возникновении умеренно выраженной или тяжелой диареи необходимо назначить лоперамид. В некоторых случаях требуется снижение дозы эрлотиниба. При тяжелой или стойкой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с развитием дегидратации Тарцеву временно отменяют и проводят регидратацию.
Особые указания относительно дозирования
При необходимости коррекции дозы препарата рекомендуется снижать дозу постепенно на 50 мг.
Нарушение функции печени. Необходимо соблюдать осторожность при назначении Тарцевы больным с нарушением функции печени.
Нарушение функции почек. Безопасность и эффективность препарата у больных с нарушением функции почек не изучали.
Детский возраст. Безопасность и эффективность Тарцевы у больных в возрасте до 18 лет не изучали.
Беременность и кормление грудью. Безопасность применения Тарцевы в период беременности у человека недостаточно изучена. При доклиническом изучении репродуктивной токсичности эрлотиниба в дозах, близких к терапевтическим, и/или в дозах, оказывающих токсическое действие у человека, установлено наличие у него эмбриотоксических свойств. Поэтому женщинам репродуктивного возраста во время лечения и как минимум на протяжении 2 нед после его окончания следует использовать эффективные методы контрацепции. Лечение эрлотинибом у беременных может проводиться лишь при условии преобладания ожидаемого эффекта терапии для матери над потенциальным риском для плода.
Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко. Поэтому нужно учитывать потенциальный риск влияния препарата на новорожденного.
Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с потенциально опасными механизмами. Исследования влияния на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами не проводились, тем не менее действие эрлотиниба не связано с потенциальным нарушением таких видов деятельности.
Взаимодействие
при применении препарата в комбинации с субстратами или модуляторами фермента CYP3А4 может возникнуть необходимость в коррекции их дозы.
Ингибиторы CYP3А4 (кетоконазол) снижают метаболизм эрлотиниба и повышают его концентрацию в плазме крови. Ингибирование метаболизма CYP3А4 под действием кетоконазола (перорально в дозе 200 мг 2 раза в сутки на протяжении 5 дней) приводит к увеличению AUC эрлотиниба на 86% и максимальной концентрации на 69%. В случае развития токсичности необходимо снизить дозу Тарцевы.
Индукторы CYP3А4 (рифампицин) увеличивают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. Индукция метаболизма при участии CYP3А4 при одновременном приеме рифампицина (600 мг внутрь 4 раза в сутки на протяжении 7 дней) приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69%. Клиническое значение этого наблюдения неясно. По возможности необходимо предусмотреть альтернативный метод лечения без индукции активности CYP3А4.
Варфарин и другие производные кумарина. Отмечено повышение показателя международного нормализованного отношения (INR) и риска развития кровотечения, включая желудочно-кишечные кровотечения. У больных, которые принимают варфарин или другие производные кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или INR.
Передозировка
одноразовый прием эрлотиниба внутрь в дозе до 1600 мг переносится удовлетворительно. При приеме эрлотиниба в дозе, превышающей рекомендуемую, могут наблюдаться тяжелые побочные эффекты: диарея, кожные высыпания и повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови. При передозировке лечение прекращают и проводят симптоматическую терапию.
Условия хранения
при температуре до 30 °С.
