Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Сунитиниб одновременно ингибирует множественные рецепторы тирозинкиназы (RTKs), принимающие участие в росте опухоли, патологическом ангиогенезе, а также метастазировании рака. Сунитиниб был разработан как активный ингибитор рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFα и PDGFβ), рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3), рецептора фактора роста стволовых клеток клеток (KIT), рецептора Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT3), рецептора колониестимулирующего фактора (CSF-1R), а также рецептора нейротропного фактора глиальных клеток (RET). Ингибирование активности этих RTKs сунитинибом было выявлено с помощью биохимического и клеточного анализа, а ингибирование функции — посредством анализа клеточной пролиферации. Основной метаболит обладает подобной активностью, сопоставимой с активностью сунитиниба, что было подтверждено в результате биохимического и клеточного анализа.
Сунитиниб ингирует фосфорилирование множественных рецепторов тирозинкиназы (PDGFβ, VEGFR2, KIT) в ксенотрансплантатах, экспрессирующих RTK-мишени in vivo. Выявлена также способность ингибировать рост опухоли, вызывать ее регрессию и/или регрессию метастазов опухолей в ряде моделей рака. Сутент продемонстрировал способность ингибировать рост опухолевых клеток, экспрессирующих неправильно регулированные мишени RTK (PDGFR, RET или KIT) in vitro i PDGFRβ- и VEGFR2-зависимый опухолевый ангиогенез in vivo.
Клиническую безопасность и эффективность Сутента изучали при лечении пациентов со стромальными опухолями пищеварительного тракта (СОПТ), рефрактерными к лечению иматинибом (прогрессирование заболевания во время или после лечения иматинибом) или при непереносимости иматиниба (пациенты, у которых отмечалась значительная интоксикация во время лечения, которая препятствовала дальнейшему продолжению терапии); а также при лечении пациентов с метастазирующей формой светлоклеточного рака почки.
Стромальные опухоли пищеварительного тракта
В процессе исследования у пациентов со СОПТ после неэффективного лечения иматинибом вследствие его непереносимисти или рефрактерности к нему, которые перорально принимали Сутент в дозе 50 мг 1 раз в сутки по схеме лечения «4/2», зафиксировано увеличение среднего времени до начала прогрессирования заболевания (ТТР), общей выживаемости (OS), уменьшение вдвое риска смерти. Выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) составляла 27,9 нед.
Светлоклеточный рак почки
Предварительно нелеченная форма метастазирующего светлоклеточного рака почки
При оценке у пациентов, применяющих Сутент или интерферон альфа, в первичной конечной точке исследования Сутент продемонстрировал статистически достоверное преимущество. PFS у больных, принимавших Сутент, увеличилась вдвое. Во вторичной конечной точке исследования частота объективного ответа на лечение в группе пациентов, получавшей лечение Сутентом, была в 4 раза выше, чем в группе, которая получала терапию интерфероном альфа.
Результаты лечения были проанализированы с помощью шкал качества жизни (Специфическая шкала симптомов заболевания для функциональной оценки терапии рака (FKSI-DRS), общая функциональная оценка терапии рака (FACT-G), шкала физического благополучия (PWB), социального/семейного благополучия (SWB), эмоционального благополучия (EWB), функционального благополучия (FWB)). У пациентов, которые применяли Сутент, индексы приведенных выше шкал демонстрировали статистически лучшие показатели.
Форма метастазирующего светлоклеточного рака почки, рефрактерная к терапии цитокинами
Клиническое испытание 2 фазы препарата Сутент проводили у пациентов с опухолью, оказавшейся рефрактерной к ранее проводившейся терапии цитокинами (интерлейкином-2 и интерфероном альфа). Пациентам назначали Сутент перорально в начальной дозе 50 мг на протяжении 4 нед подряд, затем делали двухнедельный перерыв для достижения полного цикла 6 нед (режим по схеме лечения «4/2»). В этом клиническом испытании степень объективного ответа на лечение составляла 36,5%, а ТТР составляло 37,7 нед. В другом исследовании оценку эффективности и безопасности препарата Сутент проводили у пациентов с метастазирующим светлоклеточным раком почки, рефрактерным к базисной терапии цитокинами; у пациентов, которые принимали Сутент по крайней мере в дозе 50 мг по схеме лечения «4/2» на протяжении исследования, ORR составил 35,8%. Средние показатели ТТР, PFS, DR (продолжительность) и OS достигнуты не были.
Фармакокинетика
Абсорбция
Максимальная концентрация в плазме крови обычно достигается через 6–12 ч после приема препарата внутрь. Одновременный прием пищи не оказывает влияния на биодоступность сунитиниба.
Распределение
Связывание сунитиниба и его активного метаболита с белками плазмы крови человека составляет 95 и 90% соответственно, причем степень связывания не зависит от концентрации вещества в пределах 100–4000 нг/мл. Кажущийся объем распределения сунитиниба был значительным — 2230 л, что указывает на его распределение в тканях. В дозовом диапазоне 25–100 мг значения AUC и максимальной концентрации в плазме крови увеличивались пропорционально дозе.
Метаболизм
Сунитиниб метаболизируется преимущественно с участием CYP 3A4, фермента цитохрома Р450, образущим его основной активный метаболит, который затем метаболизируется CYP 3A4. На основной активный метаболит приходится 23–37% всей активности препарата. Рассчитанные в условиях in vitro значения константы Kj для всех изучавшихся изоформ цитохрома Р450 (CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2B6, CYP 2С8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4/5, CYP 4A9/11) демонстрируют, что сунитиниб и его первичный активный метаболит не обладают способностью к каким-либо клинически значимым межмедикаментозным взаимодействиям с препаратами, которые могут метаболизироваться этими ферментами.
Элиминация
Экскреция осуществляется в основном с калом (61%). Почками выводится суммарно до 16% неизмененного препарата и его метаболитов от введеной дозы. В экспериментах с использованием радиоактивной метки, сунитиниб и его основной активный метаболит определяли в плазме крови, мочи и кале в 91,5; 86,4 и 73% соответственно. Вторичные метаболиты были выявлены в моче и кале, но не были выявлены в плазме крови. Клиренс после однократного перорального приема препарата составил 34–62 л/ч с межиндивидуальными колебаниями значений до 40%.
Фармакокинетика в плазме крови
После однократного перорального приема препарата период полувыведения сунитиниба и его основного активного метаболита составляет приблизительно 40–60 ч и 80–110 ч соответственно. В диапазоне доз от 25 до 100 мг значения AUC и максимальной концентрации в плазме крови увеличиваются пропорционально дозе препарата. При повторном ежедневном приеме сунитиниба за счет кумуляции его концентрация повышается в 3–4 раза, а его основного метаболита — в 7–10 раз. Равновесные концентрации сунитиниба и его основного активного метаболита в крови достигаются на протяжении 10–14 дней. До 14 дня суммарная концентрация сунитиниба и его основного активного метаболита в плазме крови достигает 62,9–101 нг/мл, что является целевой концентрацией, вычисленной в соответствии с данными доклинических исследований по ингибированию фосфорилирования рецептора в условиях in vitro и результатов исследований по торможению роста опухолей in vivo. При повторном ежедневном приеме или проведении повторных циклов в исследуемых дозах не наблюдалось значимых изменений в фармакокинетике сунитиниба и его основного активного метаболита. У всех пациентов с солидными опухолями и у здоровых добровольцев наблюдалась подобная фармакокинетика.
В соответствии с результатами фармакокинетического популяционного анализа демографических данных, нет необходимости в коррекции дозы препарата взависимости от возраста, массы тела, клиренса креатинина, расы, пола пациента или его оценки по шкале ECOG.
Особые группы пациентов
Печеночная недостаточность. Сунитиниб и его основной активный метаболит полдвергаются метаболизму главным образом в печени. Системная экспозиция после однократного приема Сутента была одинакова у пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью) и умеренно выраженной (класс В по Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми пациентами. Применение Сутента у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью) не изучалось.
Почечная недостаточность. Применение Сутента у пациентов с почечной недостаточностью, у которых уровень креатинина плазмы крови вдвое превышает нормальный уровень, не изучалось. Результаты популяционного фармакокинетического анализа продемонстрировали, что при клиренсе креатинина в пределах 42– 347 мл/мин фармакокинетика Сутента не изменяется.
Электрофизиологические показатели сердечной деятельности. Удлинение интервала Q–T на ЭКГ изучалось у пациентов в возрасте 20–87 лет с запущенной формой рака. При терапевтических концентрациях препарата в плазме крови максимальное изменение интервала Q–Tc по сравнению с исходным уровнем составляло 9,6 мс. При концентрациях в плазме крови, вдвое превышавших терапевтические, максимальное отклонение продолжительности интервала Q–Tc от исходного уровня составляло 15,4 мс. Моксифлоксацин, применявшийся в качестве контроля в дозе 400 мг, вызывал удлинение интервала Q–Tc по сравнению с исходным уровнем на 5,6 мс. Ни в одном случае изменения длительности интервала Q–T не превышали второй степени выраженности. Случаи развития сердечных аритмий не наблюдались.
Показания
стромальные опухоли пищеварительного тракта у пациентов с неэффективностью или непереносимостью предшествующего лечения иматиниба мезилатом.
Ранее нелеченная распространенная и/или метастазирующая форма светлоклеточного рака почки (почечноклеточной карциномы).
Распространенная и/или метастазирующая форма светлоклеточного рака почки (почечноклеточной карциномы) при неэффективности предшествующей терапии цитокинами.
Применение
лечение препаратом должно проводиться врачом, имеющим опыт лечения метастазирующей формы светлоклеточного рака почки или стромальных опухолей пищеварительного тракта. Эффективность терапии препаратом оценивают с помощью следующих показателей: время до начала прогрессирования опухоли; повышение показателей выживаемости при указанных опухолях; степени объективного ответа на проводимое лечение. Рекомендуемая доза Сутента для ежедневного перорального приема составляет 50 мг; препарат принимают на протяжении 4 нед подряд, потом делают перерыв на 2 нед (схема лечения «4/2»). Полный цикл лечения составляет 6 нед. Сутент принимают независимо от приема пищи. Если прием препарата был пропущен, не следует удваивать дозу препарата. На следующий день препарат принимают в обычной дозе.
Коррекция режима дозирования
Дозу препарата корригируют с учетом индивидуальной переносимости и безопасности. При необходимости ее постепенно повышают на 12,5 мг с минимальной ежедневной дозы 25 мг до максимальной 87,5 мг/сут. Следует избегать одновременного применения сунитиниба с таким мощным индуктором фермента CYP 3A4, как рифампицин. Если избежать такой комбинации невозможно, пациенту может потребоваться поэтапное повышение дозы Сутента на 12,5 мг. Клинический эффект и переносимость подлежат тщательному контролю.
Следует избегать одновременного применения сунитиниба с таким мощным ингибитором CYP 3A4, как кетоконазол. Если назначение подобной комбинации необходимо, пациентам может потребоваться снижение дозы Сутента с учетом переносимости и клинической эффективности терапии. Рекомендуется применять альтернативный препарат, не оказывающий подобного влияния или обладающий минимальной способностью к индукции или ингибированию активности CYP 3A4.
В соответствии с результатами фармакокинетического популяционного анализа демографических данных, возраст, масса тела, клиренс креатинина, расовая принадлежность, пол или оценка по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) не влияет на фармакокинетику препарата и не требует какой-либо коррекции дозирования.
Применение препарата у пациентов пожилого возраста: в ходе клинических испытаний препарата Сутент приблизительно 34% лиц были в возрасте 65 лет или старше. Существенных различий в безопасности и эффективности препарата у пациентов этой группы и более молодых пациентов отмечено не было.
Печеночная недостаточность: у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и умеренно выраженной (класс В по шкале Чайлд-Пью) степенями нарушения функции печени коррекции дозы не требуется. Применение сунитиниба у больных с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалось.
Почечная недостаточность: клинических исследований у пациентов с почечной недостаточностью и уровнем креатинина в сыворотке крови в 2 раза превышающим нормальный уровень не проводилось. У пациентов с уровнем креатинина, не превышающим указанные границы, коррекции дозы не требуется.
Противопоказания
повышенная чувствительность к сунитиниба малату или к любому другому компоненту препарата.
Побочные эфекты
наиболее клинически значимыми побочными эффектами, обысловленными применением препарата Сутент у пациентов с солидными опухолями были следующие: тромбоэмболия легочной артерии (1%), тромбоцитопения (1%), кровотечение из опухоли (0,9%), фебрильная нейтропения (0,4%) и повышение уровня АД (0,4%).
Венозная тромбоэмболия
В исследовании 3 фазы у пациентов с СОПТ случаи венозного тромбоза были зарегистрированы у 7 (3%) пациентов. У 5 из них отмачался тромбоз глубоких вен III степени, а у остальных — I и II степени. 4 из 7 пациентов прекратили лечение после первого диагностирования тромбоза глубоких вен. У 7 (2%) пациентов с ранее нелеченной формой метастазирующего светлоклеточного рака почки, которые принимали Сутент, и у 4 (2%) пациентов с формой метастазирующего светлоклеточного рака почки, рефрактерного к терапии цитокинами, отмечали проявления венозной тромбоэмболии. У 6 пациентов была отмечена тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА). Лечение было прекращено у одного пациента; коррекция дозы требовалась в одном из этих случаев. У пациентов с ранее нелеченной формой метастазирующего светлоклеточного рака почки, которые применяли интерферон-альфа, у 6 (2%) диагностованы случаи венозной тромбоэмболии (у 1 пациента (≤1%) — тромбоэмболия глубоких вен III степени, у 5 пациентов (≤1%) — ТЭЛА, из них у одного пациента — I степени, у четырех — IV степени).
Эмболия легочной артерии
Эмболия легочной артерии отмечалась приблизительно у 1,1% пациентов с солидными опухолями, которые принимали Сутент. Ни в одном случае не требовалось полного прекращения лечения препаратом, однако в нескольких случаях возникла необходимость в снижении дозы препарата или временного прекращения терапии. После возобновления лечения у этих пациентов эмболии легочной артерии не наблюдалось.
Связанные с лечением носовые кровотечения отмечались у 8% пациентов с солидными опухолями. Носовые кровотечения были наиболее распространенными побочными эффектами, о которых сообщалось приблизительно в 50% случаев у пациентов с солидными опухолями, с кровоизлияниями в анамнезе. Ни в одном из этих случаев кровотечение не было серьезным. Эпилептические приступы регистрировались у пациентов с рентгенологически подтвержденными метастазами в головной мозг. У пациентов с подтвержденным рентгенологически синдромом оборатимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) эпилептические приступы были единичными (≤1%). Не зарегистрировано ни одного летального случая приведенных выше явлений.
Наиболее распространенные, связанные с лечением, побочные явления (развивающиеся не менее чем у 20% пациентов) любой степени тяжести: утомляемость; желудочно-кишечные нарушения, такие как диарея, тошнота, диспепсия, рвота, стоматит; изменение цвета кожи; дисгевзия и анорексия. У пациентов с солидными опухолями распространенными побочными эффектами, связанными с лечением, были утомляемость, повышение АД, нейтропения III степени по шкале максимальной тяжести и рост активности липазы — побочный эффект IV степени тяжести, возникающий чаще всего.
Кожа и ткани
Распространенным побочным эффектом, возникающим приблизительно у 30% пациентов, было изменение цвета кожи (желтый), возможно вследствие содержания активных компонентов. Пациентов также следует предупреждать о возможной депигментации кожи и волос вследствие лечения Сутентом. Другие вероятные дерматологические эффекты: сухость, истончение и появление трещин на коже, пузыри и единичные высыпания на ладонях рук и подошвах.
Вышеупомянутые побочные эффекты были обратимыми, не частыми, при этом не требовалось прекращения лечения препаратом.
Желудочно-кишечные расстройства
Наиболее частыми побочными реакциями были тошнота, диарея, диспепсия, рвота, стоматит. Необходимо проведение поддерживающей терапии при побочных реакциях со стороны ЖКТ, включая прием противорвотных и антидиарейных средств.
Тяжелые, иногда фатальные осложнения со стороны органов пищеварительного тракта, в том числе перфорация органов ЖКТ, были единичными у пациентов с интраабдоминальными злокачественными опухолями на фоне применения Сутента.
Боль или раздражение слизистой ротовой полости были отмечены приблизительно в 14% случаев побочных эффектов; дисгевзия (нарушение вкуса) — приблизительно у 28% пациентов.
Кровоизлияния (кровотечения)
Приблизительно у 2% пациентов с СОПТ наблюдались связанные с лечением опухолевые кровоизлияния (кровотечения). Кровотечения могут возникать внезапно и у пациентов с опухолями легких могут проявляться в виде тяжелых, опасных для жизни кровохарканий или легочных кровотечений. В клиническом исследовании применения препарата Сутент в группе пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ) случаи фатальных легочных кровотечений были зарегистрированы у 2 пациентов. У обоих пациентов гистологически подтвержден диагноз плоскоклеточного рака, поэтому препарат Сутент не следует применять пациентами с НМКРЛ.
В фазе III клинического исследования пациентов с СОПТ случаи кровотечений были отмечены у 18% пациентов, получающих Сутент по сравнению с плацебо — 17%. У пациентов, получающих терапию препаратом Сутент для лечения ранее не леченного метастатического светлоклеточного рака почки в 28% возникли случаи кровотечения, по сравнению с 7% у пациентов, применяющих интерферон-альфа. У 7 (1,9%) пациентов, получающих Сутент, кровотечения вследствие лечения были 3-го класса и выше (Grade 3).
У пациентов, получающих препарат Сутент для лечения цитокин-рефрактерного метастатического светлоклеточного рака почки случаи кровотечений диагностированы в 26%. Для оценки кровотечения следует проводить определение показателей гемограммы (количество всех форменных элементов крови) и проводить соматическое обследование.
АГ
О повышении АД, связанном с лечением, сообщалось приблизительно в 16% случаев у пациентов с солидными опухолями. В этой группе пациентов доза Сутента была снижена или временно отменена приблизительно у 2,7% пациентов. Значительное повышение АД (200 мм рт. ст. систолическое, 110 мм рт. ст. диастолическое) наблюдалось у 4,7% пациентов этой группы. АГ, связанная с применением препарата сунитиниб была выявлена у 24% пациентов с предварительно нелеченным метастатическим светлоклеточным раком почки, по сравнению с 1% у пациентов, которые получали терапию интерфероном-альфа. Тяжелые формы АГ возникали у 5% пациентов с ранее не леченным раком, которые получали Сутент и у 1% пациентов, получающих, интерферон-альфа. До начала лечения необходимо провести скрининг на наличие повышенного АД и далее проводить пациентами соответствующий мониторинг. Рекомендуется временный перерыв в лечении для пациентов со значительным повышением АД, не поддающемуся медикаментозной коррекции. Лечение можно возобновить после восстановления контроля над уровнем АД.
Гематологические побочные реакции
Сообщали о снижении абсолютного количества нейтрофилов III и IV степени тяжести у 13,1и 0,9% пациентов, соответственно. Также сообщали о снижении содержания тромбоцитов III и IV степеней тяжести у 4 и 0,5% пациентов, соответственно. Вышеописанные побочные явления были нечастыми, обычно обратимыми и прекращения лечения при этом не требовалось.
В начале каждого цикла лечения Сутентом, пациентам следует проводить развернутое исследование крови.
Сердечно-сосудистые реакции
Снижение фракции выброса левого желудочка на 20% и ниже наблюдали приблизительно у 2% пациентов со СОПТ, принимающих Сутент, 4% пациентов с цитокин-рефрактерным метастатическим светлоклеточным раком почки и 2% пациентов из группы плацебо. Это снижение фракции выброса левого желудочка не прогрессировало и как правило исчезало при продолжении лечения.
В исследованиях пациентов с ранее не леченным метастатическим светлоклеточным раком почки, которые применяли Сутент и интерферон-альфа в 21и 12% случаев соответственно отмечали снижение фракции выброса левого желудочка. У одного пациента (≤1%), получающего препарат, был установлен диагноз сердечной недостаточности застойного генеза.
Побочные эффекты с проявлениями недостаточности функции левого желудочка, застойной сердечной недостаточности, обусловленные лечением, возникли у 0,7% пациентов с солидными опухолями и у1% пациентов из группы плацебо. У всех пациентов была диагностирована СОПТ. Связь, если таковая и существует, между ингибированием рецептора тирозинкиназы (RTK) и сердечной функцией остается невыясненной.
Пациенты, у которых менее чем за 12 мес до начала исследования по применению препарата Сутент, были диагностированы сердечные-сосудистые заболевания (инфаркт миокарда, включая нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование и шунтирование периферических артерий, застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярные нарушения или транзиторная ишемическая атака, ТЭЛА), были исключены из исследования по применению сунитиниба. Остается невыясненым связанно ли с применением препарата развитие у таких больных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. Врачу необходимо оценить потенциальный риск развития, приведенных выше осложнений и пользы от применения препарата. Данную группу пациентов необходимо наблюдать с целью выявления признаков и симптомов развития сердечной недостаточности. Необходимо также оценить исходный уровень фракции выброса левого желудочка и периодически определять его в течение проведения лечения сунитинибом. У пациентов не имеющих факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, следует определять исходный уровень фракции выброса левого желудочка.
При клинической манифестации застойной сердечной недостаточности рекомендовано прекратить применение препарата. Если фракция выброса у пациентов без клинических признаков застойной сердечной недостаточности составляет ≤50% и 20%, то следует уменьшить дозу или временно прекратить прием Сутента.
Удлинение интервала Q–T
При применении доз, вдвое превышающих рекомендованную, зарегистрированно, что сунитиниб может пролонгировать интервал Q–Tc F (откорректированный по Фредериксу). Не выявлены пациенты, у которых степень по общепризнанной терминологии критериев побочных явлений (ОТКПЯ) была больше 2. Удлинение интервала Q–T может привести к увеличению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию по типу «пируэт». Данный вид тахикардии встречался у ≤0,1% пациентов, применяющих Сутент. Препарат Сутент следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала Q–T в анамнезе, пациентов без клинических проявлений сердечной патологии и электролитных нарушений, получающих терапию антиаритмическими препаратами.
Гипотиреоидизм
Приобретенный в результате лечения гипотиреоидизм отмечали у 4% пациентов с СОПТ, применявших сунитиниб по сравнению с 1% у пациентов, применявших плацебо. В исследовании пациентов с ранее не леченным метастатическим светлоклеточным раком почки сообщалось, что гипотиреоидизм, как побочное явление терапии зарегистрирован в 2% случаев при применении Сутента, у одного пациента (≤1%) при применении интерферона-альфа и у 4% пациента с цитокин-рефрактерным метастатическим светлоклеточным раком почки. К тому же повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) отмечалось у 2% пациентов с цитокин-рефрактерным метастатическим светлоклеточным раком почки. В целом, 7% пациентов с цитокин-рефрактерным метастатическим светлоклеточным раком почки имели либо клинически, либо лабораторно диагностируемые проявления приобретенного в результате лечения гипотиреоидизма. У пациентов с симптомами гипотиреоидизма следует проводить контроль лабораторных показателей функции щитовидной железы и проводить лечение по принятым схемам.
Нарушение функции гепато-биллиарной системы и поджелудочной железы
У пациентов с различными солидными опухолями, которые принимали Сутент, отмечали повышение содержания липазы и амилазы в сыворотке крови, повышение этого было кратковременным и не сопровождалось симптомами и признаками панкреатита. Панкреатит наблюдался у 0,4% пациентов с солидными опухолями. Печеночная недостаточность — у менее 1% пациентов с солидными опухолями, принимающими Сутент. При возникновении симптомов панкреатита или печеночной недостаточности пациентам следует проводить соответствующую поддерживающую терапию.
Эпилептические приступы
Эпилептические приступы были зарегистрированы у пациентов с рентгенологически подтвержденными метастазами в головной мозг. У пациентов с подтвержденным рентгенологически синдромом оборотной задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) эпилептические приступы были единичными (≤1%), ни одного летального случая при этом зарегистрировано не было. Пациенты, имеющие эпилептические приступы и симптомы/признаки оборотной задней лейкоэнцефалопатии (такие как гипертензия, головная боль, снижение активности, нарушение функции мышления, потеря зрения, включая кортикальную слепоту) нуждаются в контроле и медикаментозной терапии, включая и контроль АД. Таким пациентам рекомендуется временное прекращение применения Сутента. После купирования приступа, по усмотрению лечащего врача, лечение сунитинибом может быть возобновлено.
Побочные реакции, наблюдающиеся у более 5% пациентов с солидными опухолями, приведены ниже, разделены по системам органов, частоте возникновения и степени тяжести. В пределах каждой группы частоты побочных эффектов приведены в порядке уменьшения тяжести: очень часто (1/10), часто (1/100, ≤1/10), нечасто (1/1000, ≤1/100), редко (1/10 000, ≤1/1000), очень редко (≤1/10 000).
Побочные реакции (5%), возникающие при лечении пациентов с СОПТ
Нарушение функции системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто — анемия; часто — нейтропения, тромбоцитопения.
Нарушение функции эндокринной системы: часто— гипотиреоз.
Нарушение метаболизма: часто — анорексия.
Нарушение функции ЦНС: очень часто — дисгевзия, головная боль.
Нарушение функции сердечно-сосудистой системы: очень часто — АГ.
Нарушение функции органов дыхания: часто — носовое кровотечение.
Нарушение функции мочевыводящей системы: часто — хроматурия (патологическая окраска мочи).
Нарушение функции ЖКТ: очень часто — стоматит, диарея,тошнота, рвота, диспепсия, боль в животе*; часто — глоссалгия, запор, боль во рту, метеоризм, сухость во рту, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — изменение цвета кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, кожная сыпь**; часто — изменение цвета волос, сухость кожи.
Нарушение функции костно-мышечной системы: часто — боль в конечностях, артралгия, миалгия.
Общие нарушения и побочные реакции в месте введения: очень часто — утомляемость/астения, воспаление мышц; часто — отек***.
Изменения лабораторно-функциональных показателей: часто — снижение содержания гемоглобина, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, снижение фракции выброса, количества тромбоцитов и повышение содержания липазы.
* Указанные термины включают боль в животе, боль в верхних и нижних отделах отделах брюшной полости;
** указанные термины включают кожную сыпь эритематозного, макулярного характера, чешуйчатую сыпь;
*** указанные термины включают отек и периферический отек.
Побочные явления (5%), возникающие при лечении пациентов с цитокин-рефрактерной формой метастатического светлоклеточного рака почки:
Нарушение функции системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто — нейтропения; часто — анемия, тромбоцитопения, лейкопения.
Нарушение функци органа зрения: часто — повышение слезоотделения.
Нарушение метаболизма: очень часто — анорексия; часто — обезвоживание, снижение аппетита.
Нарушение функции ЦНС: очень часто — дисгевзия, головная боль; часто — головокружение, парестезии.
Нарушение функции сердечно-сосудистой системы: очень часто — АГ.
Нарушение функции органов дыхания: часто — носовое кровотечение, диспноэ.
Нарушение функции ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, диспепсия, рвота, запор, стоматит, глоссалгия, боль в животе*; часто — метеоризм, вздутие живота, сухость во рту.
Нарушение со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто— изменение цвета кожи, кожная сыпь**, изменение цвета волос, сухость кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, эритема; часто— алопеция, эксфолиативный дерматит, периорбитальный отек.
Нарушение функции костно-мышечной системы: очень часто — боль в конечностях; часто — миалгия.
Общие нарушения и побочные реакции в месте введения: очень часто — утомляемость/астения, воспаление в месте введения.
Изменения лабораторно-функциональных показателей: очень часто — повышение содержания липазы; часто — снижение фракции выброса, содержания амилазы крови***, снижение массы тела, количества лейкоцитов и тромбоцито крови.
* Указанные термины включают боль в животе, боль в верхних и нижних отделах брюшной полости;
** указанные термины включают кожную сыпь эритематозного, фолликулярного или папулоподобного характера, генерализованная сыпь, зудящая сыпь;
*** указанные термины включают повышения уровня амилазы крови.
Побочные явления (5%), возникающие при лечении пациентов с ранее не леченной формой метастатического светлоклеточного рака почки
Инфекции: часто — грипп.
Нарушение функции системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, нейтропения; часто — лейкопения, анемия.
Нарушение метаболизма: очень часто — анорексия; часто — снижение аппетита, обезвоживание.
Психические нарушения: часто — бессонница, депрессия.
Нарушение функции нервной системы: очень часто — дисгевзия, головная боль; часто — головокружение, парестезии.
Нарушение функции сердечно-сосудистой системы: очень часто — АГ.
Нарушение функции органов дыхания: очень часто — носовое кровотечение; часто — диспноэ, парафарингеальная боль.
Нарушение функции ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, диспепсия, рвота, боль в животе*, стоматит, сухость во рту; часто — боль во рту, глоссалгия, метеоризм, запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — кожная сыпь,** синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сухость кожи, изменение цвета кожи, изменение цвета волос; часто — алопеция, эритема, шелушение кожи, зуд, эксфолиативный дерматит, периорбитальний отек.
Нарушение функции костно-мышечной системы: очень часто — боль в конечностях; часто — артралгия, миалгия.
Общие нарушения и побочные реакции в месте введения: очень часто — утомляемость, мышечное воспаление, астения; часто — отек***, лихорадка, озноб, гриппоподобные заболевания.
Изменения лабораторно-функциональных показателей: очень часто — снижение фракции выброса; часто — снижение массы тела, количества тромбоцитов.
* Указанные термины включают боль в животе, боль в верхних отделах брюшной полости;
** указанные термины включают кожную сыпь эритематозного, папулоподобного, фолликулярного, эксфолиативного характера, зудящая сыпь, макуло-папулезная псориазоподобная сыпь;
*** указанные термины включают отек и периферический отек.
Нижеперечисленные побочные эффекты были выявлены в ходе клинических исследований по применению сунитиниба
Нарушение функции сердечно-сосудистой системы: нечасто — сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, левожелудочковая недостаточность; редко — удлинение интервала Q–T, пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу «пируэт».
Нарушение функции ЖКТ: нечасто — панкреатит; редко — перфорация ЖКТ.
Нарушение функции гепатобиллиарной системы: нечасто — печеночная недостаточность.
Изменения лабораторно-функциональных показателей: часто — повышение уровня тиреотропного гормона.
Особые указания
Применение в период беременности и кормления грудью. Применение препарата в период беременности у женщин не изучалось.
Опыты на животных показали токсическое влияние препарата на репродуктивную функцию, включая аномалии развития плода. Препарат Сутент не следует принимать в период беременности и женщинам, не применяющим контрацепцию, если ожидаемая польза лечения не превысит потенциальный риск токсического действия препарата на плод. Если препарат применяют в период беременности, или если у пациентки наступит беременность во время приема препарата, ее следует предупредить о потенциальном риске токсического действия препарата на плод. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать применение надежных методов контрацепции на протяжении всего периода приема препарата Сутент. Мужчины и женщины детородного возраста могут принимать препарат Сутент, если польза от применения превышает потенциальный риск.
Сунитиниб и/или его метаболиты экскретируються в материнское молоко крыс. Не известно экскретируется сунитиниб или его основной активный метаболит в грудное молоко. Поскольку лекарственное средство выделяется в грудное молоко, существует потенциальный риск серьезных побочных реакций у грудных детей, поэтому грудное вскармливание на период лечения матери следует прекратить.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Сутент у пациентов детского возраста не исследовали.
Влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Исследований относительно влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводилось. Пациентов следует предупредить о возможном возникновении головокружения в период лечения препаратом.
Взаимодействие
лекарственные препараты, повышающие концентрацию сунитиниба в плазме крови. Одновременное применение сунитиниба с мощным ингибитором CYP 3A4 кетоконазолом в 49 и 51% случаев соответственно привело к повышению значений максимальной концентрации и AUC0-∞-комплекса сунитиниб-основные активные метаболиты после приема разовой дозы сунитиниба у здоровых добровольцев. Применение препарата Сутент совместно с другими ингибиторами CYP 3A4 (например ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок) может повышать концентрацию сунитиниба. Следует избегать одновременного применения ингибиторов CYP 3A4 или подобрать альтернативные препараты для сопутствующей терапии без или с минимальной способностью ингибирования CYP 3A4. Если избежать такой комбинации невозможно, необходимо снизить дозу сунитиниба.
Лекарственные препараты, снижающие концентрацию сунитиниба в плазме крови. Сопутствующее применение Сутента со стимулятором CYP 3A4 рифампицином в 23 и 46% случаев соответственно вызывало снижение значений Сmах и AUC0-∞-комплекса (сунитиниб-основные активные метаболиты) после приема разовой дозы сунитиниба здоровыми добровольцами. Применение Сутента совместно с другими стимуляторами CYP 3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или Hipericum perforatum (известный как зверобой)) может снижать концентрацию сунитиниба. Следует избегать одновременного применения индукторов CYP 3A4 или подобрать альтернативные препараты для сопутствующей терапии без/или с минимальной способностью стимулировать CYP 3A4. Если избежать такой комбинации невозможно, необходимо снизить дозу сунитиниба.
Передозировка
нет данных относительно острой передозировки препарата Сутент. Также не существует специфического антидота, который применяется при передозировке препарата. Лечение — поддерживающая терапия. Неабсорбированный препарат можно удалить путем рвоты и промывания желудка.
Условия хранения
при температуре не выше 25 °С
Брутто-формула
Препарат содержит сунитиниб в форме малата.
Прочие ингредиенты:
Содержимое капсулы: маннит (Е421), натрия кроскармеллоза, повидон,
магния стеарат, вода очищенная;
капсула: титана диоксид (Е171), железа оксид красный, желатин; для капсул 25 мг и 50 мг дополнительно — железа оксид черный, железа оксид желтый (Е172).
