СЕРОКВЕЛЬ (Кветиапин) / SEROQUEL

Фармакологические свойства
атипичный антипсихотический препарат, взаимодействует с различными типами нейротрансмиттерных рецепторов. Кветиапин проявляет более высокое сродство к рецепторам серотонина (5НТ2), чем к рецепторам допамина D1 и D2 в головном мозге, а также высокое сродство к гистаминовым и ?1-адренорецепторам и более низкое - к ?2-адренорецепторам. Не обладает сродством к М-холинорецепторам и бензодиазепиновым рецепторам, проявляет антипсихотическую активность. При изучении экстрапирамидных симптомов в эксперименте установлено, что кветиапин вызывает лишь слабую каталепсию при использовании в дозе, эффективно блокирующей допаминовые D2-рецепторы. Кветиапин обусловливает селективное снижение активности мезолимбических А10 допаминергических нейронов по сравнению с А9 нигростриатальными моторными нейронами и оказывает минимальное влияние на тонус мышц у обезьян, чувствительных к нейролептикам. Кветиапин не вызывает повышения уровня пролактина в сыворотке крови. Препарат эффективно устраняет как позитивные, так и негативные симптомы шизофрении. При приеме внутрь хорошо всасывается и активно метаболизируется. Прием пищи не оказывает существенного влияния на биодоступность кветиапина. Основные метаболиты не обладают выраженной фармакологической активностью. Период полувыведения составляет около 7 ч. Приблизительно 83% кветиапина связывается с белками плазмы крови. Эффективен при приеме 2 раза в сутки. Влияние кветиапина на рецепторы 5НТ2 и D2 продолжается до 12 ч, что подтверждается данными позитронной эмиссионной томографии. Фармакокинетика кветиапина линейная, отличий фармакокинетики препарата у мужчин и женщин нет. Средний клиренс кветиапина у пациентов пожилого возраста на 30-50% ниже, чем у больных в возрасте 18-65 лет. Клиренс кветиапина снижен на 25% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1,73 м2) и у пациентов с поражением печени (компенсированный алкогольный цирроз), но индивидуальные уровни клиренса в пределах, соответствующих здоровым людям. Менее 5% кветиапина не метаболизируется и выводится в неизмененном виде с мочой или калом. Приблизительно 73% кветиапина экскретируется с мочой и 21% с калом. Ключевым ферментом метаболизма кветиапина является CYP 3A4, опосредованного цитохромом Р450. Кветиапин и некоторые его метаболиты оказывают слабое ингибирующее действие на ферменты цитохрома Р450, 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4, но только при концентрации в 10-50 раз выше, чем при концентрации, которая достигается при применении в обычной дозе (300-450 мг/сут). In vitro не установлено способности кветиапина вызывать значимого ингибирования активности цитохрома Р450 и влиять на опосредованный им метаболизм других лекарственных средств.

Показания
острые и хронические психозы, шизофрения, маниакальные эпизоды, связанные с биполярными расстройствами.

Применение
взрослым внутрь 2 раза в сутки во время еды или между приемами пищи. Лечение при шизофрении Суточная доза взрослым первые 4 дня терапии оставляет: 1-й день лечения - 50 мг/сут, 2-й день- 100 мг/сут, 3-й день - 200 мг/сут, 4-й день - 300 мг/сут. Начиная с 4-го дня дозу титруют до достижения необходимого клинического эффекта в пределах от 300 до 450 мг/сут. В зависимости от клинической эффективности и переносимости препарата доза может варьировать от 150 до 750 мг/сут. Лечение при маниакальных эпизодах, связанных с биполярными расстройствами Суточная доза первых 4 дней лечения составляет: 1-й день - 100 мг/сут, 2-й день - 200 мг/сут, 3-й день - 300 мг/сут, 4-й день - 400 мг/сут. В дальнейшем дозу повышают не более чем на 200 мг ежедневно, вплоть до достижения дозы 800 мг/сут начиная с 6-го дня лечения. В зависимости от клинической эффективности и переносимости препарата доза может варьировать от 200 до 800 мг/сут. Пациенты пожилого возраста Как и другие антипсихотические препараты, Сероквель нужно применять с осторожностью у больных пожилого возраста, особенно на начальном этапе терапии. У таких пациентов начальная доза препарата должна составлять 25 мг/сут. В дальнейшем дозу каждый день повышают на 25-50 мг до достижения эффективной дозы, которая обычно ниже, чем у пациентов молодого возраста. Нарушения функции печени или почек У пациентов с нарушением функции почек или печени клиренс кветиапина при пероральном применении снижается приблизительно на 25%. Кветиапин активно метаболизируется в печени и поэтому должен применяться с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени. Таким пациентам препарат назначают в начальной дозе 25 мг/сут. Затем дозу повышают каждый день на 25-50 мг до достижения эффективной дозы.

Противопоказания
повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Побочные эфекты
наиболее часто отмечали такие побочные эффекты как сонливость, головокружение, сухость во рту, астения, запор, тахикардия, ортостатическая гипотензия, диспепсия. Как и при лечении другими антипсихотическими препаратами, при применении Сероквеля отмечали злокачественный нейролептический синдром, лейкопению, периферические отеки. Частота возникновения побочных эффектов, связанных с применением Сероквеля, представлена в таблице. Частота Орган и системы органов Реакция Очень часто (?10%) Нервная система Головокружение1, 6, сонливость2 Часто (?1%, но <10%) Кроветворная и лимфатическая системы Лейкопения3 Сердечно-сосудистая система Тахикардия1, 6, ортостатическая гипотензия 1, 6 Система пищеварения Сухость во рту, запор, диспепсия Общие нарушения Астения легкой степени, периферические отеки, увеличение массы тела4 Лабораторные показатели Повышение активности сывороточных трансаминаз (АлАТ, AсАT)5 Нервная система Потеря сознания1, 6 Дыхательная система Ринит Редко (?0,1%, но <1%) Кроветворная и лимфатическая системы Эозинофилия Иммунная система Гиперчувствительность Лабораторные показатели Повышение активности ?-глутарилтрансферазы, уровня ТГ и общего ХС в сыворотке крови Нервная система Судороги1 Общие нарушения Злокачественный нейролептический синдром1 Репродуктивная система Приапизм Очень редко (<0,01%) Кроветворная и лимфатическая системы Нейтропения3 Примечания: 1 см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. 2 Сонливость может развиваться в первые 2 нед лечения и, как правило, исчезает при продолжительном применении препарата. 3 При проведении контролируемых клинических исследований не отмечено ни одного случая развития тяжелой нейтропении или агранулоцитоза. Постмаркетинговый опыт показывает, что прекращение терапии Сероквелем приводит к нормализации количества лейкоцитов и нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови. Возможные факторы риска развития лейкопении и/или нейтропении включают наличие лейкопении до начала лечения и лейкопению и/или нейтропению, вызванную приемом других лекарственных средств в анамнезе. 4 Возникают, как правило, в начале лечения. 5 Бессимптомное повышение активности сывороточных трансаминаз (АлАТ, AсАТ или гамма-глутарилтрансферазы) развивалось лишь у некоторых пациентов, принимавших Сероквель. Эти изменения проходили при продолжительном лечении. 6 Как и другие антипсихотические препараты, обладающие ?-адреноблокирующей активностью, Сероквель может вызвать развитие ортостатической гипотензии, которая проявляется головокружением, тахикардией и у некоторых пациентов потерей сознания (особенно в начале лечения). Терапия Сероквелем иногда сопровождалась незначительным дозозависимым снижением уровня гормонов щитовидной железы в крови (общего Т4 и несвязанного Т4). Максимальное снижение общего и несвязанного Т4 отмечали на протяжении первых 2-4 нед терапии кветиапином без дальнейшего снижения уровня гормонов при продолжительном лечении. Практически во всех случаях прекращение лечения приводило к нормализации уровней общего Т4 и свободного Т4 независимо от продолжительности лечения. Незначительное снижение уровня общего Т3 отмечали лишь при применении препарата в высокой дозе. Уровень тироксинсвязывающего глобулина не изменялся, повышение уровня тиреотропного гормона не отмечено. При приеме Сероквеля не отмечали каких-либо признаков гипотиреоза. Очень редко сообщалось о развитии гипергликемии и декомпенсации течения сахарного диабета при лечении кветиапином. Как и при использовании других антипсихотических препаратов, терапия кветиапином может сопровождаться увеличением массы тела, главным образом в первые недели лечения. Подобно другим антипсихотическим препаратам, Сероквель может вызвать увеличение интервала Q-Tc на ЭКГ, однако в клинических исследованиях взаимосвязи между применением препарата и постоянным увеличением Q-Tc не выявлено.

Особые указания
максимальная суточная доза Сероквеля для лечения шизофрении составляет 750 мг; для лечения маниакальных эпизодов, связанных с биполярными нарушениями, такая доза должна составлять 800 мг. Длительное лечение препаратом в высокой дозе возможно только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Кардиоваскулярные заболевания Препарат необходимо применять с осторожностью у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями, заболеваниями сердечно-сосудистой системы или другими состояниями, приводящими к развитию гипотензии. Риск развития ортостатической гипотензии выше в начальный период подбора дозы, особенно у пациентов пожилого возраста. Результаты клинических исследований не выявили взаимосвязи между применением кветиапина и постоянным увеличением интервала Q-Tс. Однако подобно другим антипсихотическим препаратам при назначении кветиапина одновременно с препаратами, увеличивающими интервал Q-Tс, следует соблюдать осторожность, особенно у лиц пожилого возраста. Судорожные припадки Следует также соблюдать осторожность при назначении больным с наличием судорожных припадков в анамнезе. Поздняя дискинезия Продолжительное применение Сероквеля, как и других антипсихотических средств, может вызвать позднюю дискинезию. В этом случае следует снизить дозу или отменить препарат. Злокачественный нейролептический синдром При применении антипсихотических средств возможно развитие злокачественного нейролептического синдрома. Клинические проявления синдрома включают гипертермию, изменения психического статуса, ригидность мышц, нестабильность вегетативной нервной системы, повышение уровня КФК в сыворотке крови. В таком случае препарат отменяют и проводят соответствующее лечение. Внезапное прекращение приема препарата Крайне редко сообщалось о развитии таких симптомов, как тошнота, рвота и сонливость после внезапного прекращения приема антипсихотических средств в высоких дозах. Возможно также рецидивирование психотических симптомов. Отмечали появление непроизвольных движений (акатизия, дистония, дискинезия). Поэтому рекомендуется постепенное прекращение приема препарата. Дети и подростки Безопасность и эффективность Сероквеля у детей и подростков не установлена. Период беременности и кормления грудью Безопасность и эффективность препарата в период беременности не установлена, поэтому Сероквель следует назначать только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Степень экскреции кветиапина с грудным молоком не известна. Необходимо рекомендовать прекратить грудное вскармливание во время приема препарата. Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами Сероквель может вызвать сонливость, поэтому пациентам во время лечения не рекомендуется управлять транспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами.

Взаимодействие
Сероквель следует применять с осторожностью в комбинации с другими препаратами, действующими на ЦНС. В связи с этим во время лечения необходимо избегать употребления алкоголя. Фармакокинетика лития при одновременном назначении кветиапина не изменяется. Фармакокинетика вальпроата натрия и Сероквеля при их одновременном применении не изменяется. Фармакокинетика кветиапина существенно не изменялась при одновременном назначении с рисперидоном или галоперидолом. Одновременный прием кветиапина и тиоридазина приводил к повышению клиренса кветиапина. Одновременное назначение кветиапина и карбамазепина (индуктора микросомальных ферментов печени) приводило к повышению клиренса кветиапина. Одновременное назначение кветиапина и фенитоина (или других индукторов печеночных ферментов, таких как барбитураты, рифампицин) может существенно снизить системное влияние кветиапина, следовательно, может возникнуть необходимость в повышении дозы кветиапина, применяемого одновременно с индукторами печеночных ферментов, для сохранения контроля психотической симптоматики. Доза кветиапина может быть снижена при отмене фенитоина, карбамазепина или других индукторов печеночных ферментов или замене препаратом, который не обладает индуцирующим влиянием на микросомальные ферменты печени (например вальпроат натрия). CYP 3А4 является ключевым ферментом, принимающим участие в цитохром Р450-опосредствованном метаболизме кветиапина. Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении с циметидином, являющимся ингибитором цитохрома Р450. Одновременное назначение кветиапина и антидепрессанта имипрамина (ингибитор CYP 2D6) или флуоксетина (ингибитор CYP 3A4 и CYP 2D6) не вызывает значимых изменений в фармакокинетике кветиапина. Одновременное назначение кетоконазола приводило к увеличению средних значений максимальной концентрации и AUC кветиапина на 235 и 522% соответственно и к снижению клиренса на 84%. Средний период полувыведения кветиапина увеличивался с 2,6 до 6,8 ч, однако среднее значение времени достижения максимальной концентрации оставалось без изменений. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении Сероквеля и потенциальных ингибиторов CYP 3A4 (азоловые противогрибковые препараты и макролидные антибиотики), при этом следует рассмотреть возможность снижения дозы Сероквеля.

Передозировка
данные о передозировке препарата ограничены. Описаны случаи приема препарата в дозе выше 20 г, смертельных исходов не зафиксировано, проводимая симптоматическая терапия эффективная. После широкого внедрения препарата в практику поступали единичные сообщения о случаях передозировки Сероквеля, приводящих к коме или смерти. Симптомы при передозировке кветиапина - седативное действие, тахикардия и гипотензия являлись, как правило, следствием усиления фармакологических эффектов препарата. Специфического антидота нет. В случаях серьезной интоксикации рекомендуется проведение разнонаправленной интенсивной терапии, включая восстановление и контроль проходимости верхних дыхательных путей, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции, мониторинг и поддержку сердечно-сосудистой системы. Тщательный медицинский контроль и мониторинг должны проводить до полного выздоровления пациента.

Условия хранения
при температуре до 30 °С.