Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Инфликсимаб представляет собой гибридные мышино-человеческие моноклональные антитела (IgG1), которые с высокой афинностью связывают как растворимые, так и трансмембранные формы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), играющего важную роль в развитии аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Инфликсимаб быстро образует стабильные комплексы с человеческим ФНО-α, при этом происходит снижение его биоактивности. Инфликсимаб действует специфично по отношению к ФНО-α и не способен нейтрализовать лимфотоксин (ФНО-β).
Фармакокинетика. Однократные в/в инфузии инфликсимаба в дозах 1, 3, 5, 10 или 20 мг/кг вызывали пропорциональное дозе повышение его Cmax. Объем распределения в равновесном состоянии не зависит от введенной дозы и свидетельствует о том, что инфликсимаб распределяется преимущественно в сосудистом русле. Зависимости фармакокинетики от времени не выявлено. Пути элиминации инфликсимаба не определены. Значительных различий фармакокинетики у пациентов различных демографических групп, весовых категорий или при незначительно выраженных нарушениях функции печени или почек не выявлено.
После однократного введения у детей и взрослых с болезнью Крона не было выявлено особых различий в фармакокинетике препарата.
При однократном введении инфликсимаба в дозе 3, 5 и 10 мг/кг значение Cmax в плазме крови составило 77, 118 и 277 мкг/мл, объема распределения — 3 л, терминального периода полувыведения — 8–9,5 дней. У большинства пациентов после введения в этой дозе инфликсимаб в сыворотке крови выявлялся на протяжении 8 нед.
При 3-кратном введении дозы инфликсимаба отмечена незначительная кумуляция препарата в сыворотке крови после второй дозы, что в дальнейшем не имело клинического значения. У большинства пациентов с фистульной формой болезни Крона инфликсимаб после введения определялся в сыворотке крови на протяжении 12 нед (в интервале 4–28 нед).
Показания
ревматоидный артрит в активной форме при отсутствии достаточного эффекта от терапии метотрексатом или ревматоидный артрит в активной форме без предыдущей терапии метотрексатом для:
•уменьшения выраженности признаков и симптомов заболевания;
•предупреждения структурного повреждения суставов (эрозии и уменьшение межсуставной щели);
•улучшения функционального состояния.
Ремикейд относится к противоревматической терапии, контролирующей болезнь.
Анкилозирующий спондилит в активной форме для:
•уменьшения выраженности признаков и симптомов заболевания;
•улучшения функционального состояния.
Псориатический артрит в активной форме для:
•уменьшения выраженности признаков и симптомов артрита;
•улучшения функционального состояния;
•уменьшения выраженности симптомов при псориазе в соответствии с индексом PASI (индекс, комплексно оценивающий симптомы относительно площади поверхности тела).
Тяжелый бляшечный псориаз у взрослых, когда необходима системная терапия, а также у пациентов со среднетяжелым течением заболевания, когда фототерапия оказалась недостаточно эффективной, или при наличии противопоказаний к ее проведению, для:
•уменьшения выраженности признаков и симптомов заболевания;
•повышения качества жизни.
Болезнь Крона (средней тяжести и тяжелая) у детей и взрослых пациентов, не поддающаяся лечению традиционной терапией, для:
•уменьшения выраженности признаков и симптомов заболевания;
•достижения и поддержки клинической ремиссии;
•заживления поражений слизистых оболочек у взрослых;
•повышения качества жизни.
Прием Ремикейда позволяет уменьшить или отменить применение ГКС.
Болезнь Крона с образованием фистул у взрослых пациентов с целью:
•уменьшения количества кишечно-кожных и ректовагинальных дренирующихся фистул (то есть способствует закрытию фистул) и для поддержания достигнутого эффекта закрытия фистул;
•уменьшения выраженности признаков и симптомов заболевания;
•повышения качества жизни.
Язвенный колит в активной форме при недостаточной эффективности традиционной терапии для:
•уменьшения признаков и симптомов заболевания;
•индукции и поддержания клинической ремиссии;
•индукции заживления слизистой оболочки;
•повышения качества жизни;
•уменьшения или прекращения применения ГКС;
•уменьшения количества госпитализаций по поводу язвенного колита.
Применение
лечение следует проводить под контролем врачей с опытом диагностики и лечения заболеваний, при которых применяют Ремикейд.
Ремикейд применяют для в/в введения у взрослых пациентов (≥18 лет) и детей с 6 лет при болезни Крона.
После введения препарата пациент должен находиться под наблюдением врача не менее 1 ч для своевременного выявления вероятных побочных эффектов.
Разовая доза Ремикейда для лечения ревматоидного артрита составляет 3 мг/кг массы тела. Препарат вводят по схеме на 0–2–6-й неделе и далее каждые 8 нед. Для оптимизации клинического ответа доза Ремикейда можно постепенно повышать до 10 мг/кг массы тела, или применять дозу 3 мг/кг массы тела с интервалом 4 нед. Ремикейд следует применять одновременно с метотрексатом.
Терапевтический эффект, согласно имеющимся данным, обычно достигается в течение 12 нед лечения. Если пациент имеет неадекватный клинический ответ или после этого периода утратил его — дозу Ремикейда можно повысить, как описано выше. После достижения адекватного клинического ответа лечение продолжают с применением подобранной дозы или частоты введения.
Следует пересмотреть необходимость продолжения лечения у пациентов, у которых в течение первых 12 нед терапии (или после смены дозы) не выявлено улучшения состояния.
Для лечения анкилозирующего спондилита
Ремикейд вводят в дозе 5 мг/кг массы тела. Препарат вводят по схеме на 0–2–6-й неделе и далее каждые 6–8 нед.
Для лечения псориатического артрита разовая доза Ремикейда составляет 5 мг/кг массы тела. Препарат вводят по схеме на 0–2–6-й неделе и в дальнейшем с интервалом 8 нед. Ремикейд можно применять в комбинации с метотрексатом или как монотерапию у пациентов, которые не переносят лечение метотрексатом или имеют противопоказания к его применению.
Для лечения псориаза препарат вводят в дозе 5 мг/кг массы тела по схеме на 0–2–6-й неделе и далее поддерживающая терапия с интервалом 8 нед.
Для лечения тяжелой и средней тяжести болезни Крона (у взрослых) рекомендовано введение в дозе 5 мг/кг массы тела по схеме на 0–2–6-й неделе и далее поддерживающая терапия с интервалом 8 нед. При недостаточном клиническом ответе на поддерживающую терапию доза может быть повышена до 10 мг/ кг массы тела.
Альтернативной схемой является введение начальной дозы 5 мг/кг массы тела с дальнейшим введением поддерживающих доз 5 мг/кг массы тела при повторном появлении признаков или симптомов заболевания. Однако данные относительно повторного применения препарата в интервале >16 нед ограничены.
Для лечения болезни Крона с образованием свищей (у взрослых) препарат вводят в дозе 5 мг/кг массы тела по схеме на 0–2–6-й неделе. Если после введения этих 3 доз не получают положительного клинического эффекта, терапию Ремикейдом прекращают.
Тактика продолжения лечения:
•дополнительные инфузии 5 мг/кг массы тела каждые 8 нед или
•повторное назначение Ремикейда, если признаки или симптомы заболевания возникают снова — 5 мг/кг массы тела каждые 8 нед.
При болезни Крона опыт повторного применения Ремикейда при повторном возникновении признаков или симптомов заболевания ограничен; данных относительно сравнения преимуществ/риска альтернативной стратегии для продолжения лечения недостаточно.
При тяжелой и средней тяжести болезни Крона у детей рекомендовано введение в дозе 5 мг/кг массы тела в режиме 0–2–6-я неделя и далее поддерживающая терапия с интервалом 8 нед. При недостаточном клиническом ответе может быть принято решение о повышении дозы до 10 мг/кг массы тела. Ремикейд следует применять одновременно с иммуномодуляторами, включая меркаптопурин, азатиоприн или метотрексат.
Для лечения язвенного колита препарат вводят в дозе 5 мг/кг массы тела по схеме на 0–2–6-й неделе и далее с интервалом 8 нед. Некоторым пациентам доза может быть повышена до 10 мг/кг массы тела для поддержания клинического ответа и ремиссии.
Повторное применение Ремикейда при болезни Крона и ревматоидном артрите. В случае рецидива заболевания Ремикейд может быть снова назначен в течение 16 нед после введения последней дозы. Повторное применение альтернативных инфликсимабу формул через 2–4 года без применения препарата после первого курса сопровождалось развитием аллергических реакций замедленного типа у 10 из 41 пациента с болезнью Крона (по данным клинических испытаний). Риск развития этих реакций в интервале от 16 нед до 2 лет неизвестен. Поэтому проведение повторного лечения с интервалом >16 нед не рекомендуется.
Повторное применение Ремикейда при язвенном колите. В данное время нет данных, подтверждающих иные схемы применения, кроме введения препарата каждые 8 нед.
Повторное применение при анкилозирующем спондилите. В данное время нет данных, подтверждающих иные схемы применения, кроме введения препарата каждые 6–8 нед.
Повторное применение при псориазе и псориатическом артрите. В данное время нет данных, подтверждающих иные схемы применения, кроме введения препарата каждые 8 нед.
Способ введения
Препарат вводят в/в капельно в течение не менее 2 ч, со скоростью не более 2 мл/мин. Продолжительность инфузии может быть уменьшена для снижения риска инфузионных реакций, особенно если подобные реакции возникали ранее.
Пациентам с ревматоидным артритом, которые хорошо перенесли первые 3 инфузии Ремикейда, длительностью 2 ч, последующие инфузии можно проводить длительностью не менее 1 ч.
Для введения применяется инфузионная система с помещенным стерильным апирогенным фильтром, имеющим низкую белковосвязывающую активность (размер пор 1,2 мкм или меньше).
Приготовление инфузионного р-ра
1. Следует рассчитать дозу, необходимое количество флаконов Ремикейда (каждый флакон содержит 100 мг инфликсимаба) и объем растворенного препарата.
2. Содержимое флакона растворяют в 10 мл воды для инъекций, используя шприц с иглой 21-го калибра (диаметр 0,8 мм) или меньше, направляя струю воды по стенке флакона. Осторожно перемешать р-р, вращая флакон до полного растворения лиофилизированного порошка (флакон не встряхивать и не взбалтывать). При растворении может образоваться пена, поэтому готовый р-р должен отстояться на протяжении 5 мин. Полученный р-р должен быть бесцветным или бледно-желтого цвета, опалесцирующим. В нем может присутствовать небольшое количество мелких полупрозрачных частичек, поскольку инфликсимаб является белком. Р-р, в котором присутствуют темные частички, а также р-р с измененным цветом использованию не подлежат.
3. Довести общий объем приготовленной дозы р-ра Ремикейда до 250 мл путем добавления 0,9% р-ра натрия хлорида для инъекций. Для этого из стеклянного флакона или инфузионного мешочка, который содержит 250 мл 0,9% р-ра натрия хлорида, удаляют объем, равный объему приготовленного р-ра Ремикейда (на воде для инъекций). После этого медленно прибавляют приготовленный ранее р-р Ремикейда во флакон или инфузионный мешочек с необходимым объемом 0,9% р-ра натрия хлорида и осторожно перемешивают.
4. В связи с тем, что препарат не содержит консерванта, инфузионный р-р рекомендуется вводить незамедлительно (не позже 3 ч после приготовления). Если растворение и разведение проводили в строгих асептических условиях, р-р может быть использован на протяжении 24 ч при температуре 2–8 °C. Не сохранять для дальнейшего применения неиспользованный остаток препарата.
5. Не следует вводить Ремикейд сочетанно с другими лекарственными средствами через одну инфузионную систему.
6. Инфузионный р-р перед введением должен быть проверен визуально.
При наличии непрозрачных частиц, посторонних включений и измененном цвете он не подлежит применению.
7. Неиспользованный остаток инфузионного р-ра дальнейшему использованию не подлежит.
Противопоказания
абсолютным противопоказанием является наличие в анамнезе реакций повышенной чувствительности к инфликсимабу, мышиному белку, а также любым неактивным компонентам препарата.
Больным с тяжелыми инфекциями, такими как туберкулез, сепсис, абсцесс и оппортунистические инфекции; пациентам со средней и тяжелой сердечной недостаточностью (NYHA III/IV).
Побочные эфекты
в клинических исследованиях инфликсимаба побочные эффекты отмечены у 60% больных, получавших препарат, и у 40% больных, получавших плацебо. В таблице приведены вероятные побочные эффекты как частые (частота >1/100, но <1/10), так и нечастые (частота >1/1000, но <1/100) и редкие (>1/10 000 и <1/1000). Частота побочных реакций устанавливалась при сравнении данных при применении плацебо. Большинство из них были легкими или средней тяжести и относились к респираторной системе, коже и ее придаткам. Наиболее частыми побочными эффектами, требующими прекращения терапии, были реакции, связанные с инфузией: одышка, крапивница, головная боль.
Постмаркетинговое наблюдение. Поскольку сообщения о побочных явлениях поступают спонтанно и неизвестна выборка пациентов, не всегда возможно установить статистически достоверную частоту возникновения побочных реакций или причинную связь с приемом препарата.
В постмаркетинговой практике среди серьезных побочных явлений преобладали инфекции, в некоторых случаях фатальные. Туберкулез (в том числе миллиарный туберкулез и туберкулез внелегочной локализации), протозойные инфекции, и другие оппортунистические инфекции, например, вызванные атипичными микобактериями, пневмоцистная пневмония, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, криптококкоз, аспергиллез, листериоз, кандидоз и сальмонеллез возникали редко (<1:1 000) или очень редко (<1:10 000). Кроме того, редко (<1:1 000) или очень редко (<1:10 000) сообщалось о развитии демиелинизирующих поражений ЦНС (таких как рассеянный склероз и ретробульбарный неврит), демиелинизирующих поражений периферической нервной системы (таких как синдром Гийена — Барре, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, и мультифокальная моторная нейропатия), нейропатий, парестезий, судорог, поперечного миелита, панцитопении, гемолитической анемии, идиопатической тромботической тромбоцитопенической пурпуры, синдрома Стивенса — Джонсона, токсического эпидермального некролиза, мультиформной эритемы, агранулоцитоза, повреждения гепатоцитов, реактивации гепатита В, желтухи, аутоиммунного гепатита, печеночной недостаточности, панкреатита, анафилактического шока, васкулита, псориаза (включая впервые выявленный и пустулезный псориаз, в основном ладонно-подошвенной локализации), перикардиального выпота, гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы (в основном у подростков и молодых людей с болезнью Крона и язвенным колитом), злокачественных образований у детей и лейкемии.
Также сообщалось о чрезвычайно редких случаях кратковременной потери зрения и миокардиальной ишемии/инфаркта миокарда, которые развивались на протяжении или в пределах 2 ч после инфузии инфликсимаба.
Кроме того, редко выявляли интерстициальные заболевания легких (включая легочный фиброз/интерстициальный пневмонит). Очень редко некоторые из этих случаев имели быстро прогрессирующее течение.
Инфузионные реакции. Инфузионными реакциями в клинических исследованиях были названы любые побочные явления, которые возникали во время инфузии или на протяжении 1–2 ч после инфузии. В клинических исследованиях около 20% пациентов, которые получали инфликсимаб, отмечали инфузионные реакции по сравнению с почти 10% пациентов, которые получали плацебо. Около 3% пациентов прекращали лечение из-за развития инфузионных реакций, однако у всех пациентов состояние улучшалось с применением медикаментозной терапии или без нее.
В постмаркетинговом исследовании отмечали чрезвычайно редкие случаи кратковременной потери зрения и миокардиальной ишемии/инфаркта миокарда, которые развивались на протяжении или в пределах 2 ч после инфузии Ремикейда.
Инфузионные реакции после повторного применения Ремикейда. Во время клинических исследований у пациентов с ревматоидным артритом, болезнью Крона и псориазом повторное применение Ремикейда после периода отсутствия лечения препаратом приводило к более высокой частоте возникновения инфузионных реакций по сравнению с регулярным поддерживающим режимом лечения.
Во время клинических исследований у пациентов с псориазом средней и тяжелой степени для оценки эффективности и безопасности продолжительной поддерживающей терапии по сравнению с повторным применением цикла индукционной терапии Ремикейда установлено, что 4% (8/219) больных в группе эпизодической терапии отмечены серьезные инфузионные реакции по сравнению с <1% (1/2/22) в группе поддерживающей терапии. Пациенты, которые принимали участие в этом исследовании, не получали никакого сопутствующего лечения иммунодепрессантами. В этом исследовании эпизодическая терапия определялась как повторное применение цикла индукционной терапии (максимум 4 инфузии на 0, 2, 6 и 14-й неделе) Ремикейда во время обострения заболевания после периода отсутствия лечения. В этом исследовании большинство серьезных инфузионных реакций возникали во время второй инфузии на 2-й неделе. Симптомы включали (но не ограничивались) одышку, крапивницу, отек лица и гипотензию. Во всех случаях лечение Ремикейдом прекращалась и/или назначалась другая терапия до полного устранения признаков и симптомов.
Реакции повышенной чувствительности замедленного типа. В клиническом исследовании из 41 пациента при повторном лечении Ремикейдом через 2–4 года после периода отсутствия лечения препаратом, 10 пациентов ощущали побочные явления, которые проявлялись через 3–12 дней после инфузии. У шести из этих пациентов побочные явления были серьезными. Признаки и симптомы включали миалгию и/или артралгию с лихорадкой и/или кожной сыпью. У некоторых пациентов также развивались зуд, отек лица, губ, кистей, дисфагия, крапивница, воспаление глотки и/или головная боль. Клинических данных недостаточно для определения, возникали ли эти реакции в связи с применением различных препаратов, которые принимали данные пациенты в этом исследовании. Во всех случаях выраженность признаков и симптомов у пациентов существенно уменьшалась или исчезала при соответствующем лечении. Отсутствуют данные относительно частоты возникновения этих явлений после 1–2 лет отсутствия лечения Ремикейдом. Эти явления редко отмечали в клинических исследованиях и при постмаркетинговом наблюдении с интервалами повторного лечения до 1 года. В III фазе исследования пациентов с псориазом у 1% из них развивались симптомы артралгии, миалгии, лихорадки и кожной сыпи на раннем этапе курса лечения после инфузий инфликсимаба.
Антитела. У некоторых пациентов могут образовываться антитела к инфликсимабу, что повышает частоту инфузионных реакций (приблизительно в 2–3 раза). Одновременное применение иммунодепрессантов уменьшает образование антител и снижает частоту инфузионных реакций.
В клинических исследованиях при однократных и многократных дозах инфликсимаба в диапазоне 1–20 мг/кг, антитела к инфликсимабу были выявлены приблизительно у 14% пациентов, которые принимали иммунодепрессанты, и приблизительно у 24% пациентов, которые не принимали иммунодепрессанты. У пациентов с ревматоидным артритом, которые получали рекомендованные повторные курсы терапии инфликсимаба с метотрексатом, приблизительно у 8% больных были выявлены антитела к инфликсимабу. Среди пациентов с болезнью Крона, которые получали поддерживающую терапию, антитела к инфликсимабу выявлены в 6–13%. Частота образования антител к инфликсимабу была в 2–3 раза выше у пациентов, которые получали лечение эпизодически. В связи с ограниченными возможностями методики определения отрицательный результат не исключал наличия антител к инфликсимабу. У некоторых пациентов с высокими титрами антител к инфликсимабу отмечали признаки сниженной эффективности лечения. В III фазе исследования антитела определяли приблизительно у 20% пациентов с псориазом после проведения индукционной терапии инфликсимабом и дальнейшей поддерживающей терапии с 8-недельным интервалом без сопутствующей терапии иммунодепрессантами.
Инфекции. В клинических исследованиях у 35% пациентов, которые принимали Ремикейд, возникали инфекции по сравнению с 22% пациентов, которые получали плацебо. О серьезных инфекциях, таких как пневмония, сообщалось у 5% пациентов из обеих групп, которые принимали Ремикейд и получали плацебо. В III фазе исследования после 24 нед наблюдения у 1% пациентов с псориазом, которые получали инфликсимаб, по сравнению с 0% пациентов, которые получали плацебо, были выявлены серьезные инфекционные заболевания.
Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания. В клинических исследованиях Ремикейда у пациентов отмечали случаи проявления или рецидива злокачественного новообразования. Частота развития лимфомы у пациентов, которым проводилось лечение Ремикейдом, была более высокой, чем ожидаемая частота развития этого заболевания у населения в целом. Пациенты с болезнью Крона или ревматоидным артритом, особенно пациенты с высокоактивной формой болезни и/или продолжительным применением иммунодепрессивной терапии склонны к более высокому риску (в несколько раз) развития лимфомы по сравнению с населением в целом, даже при отсутствии TNF-блокирующей терапии. Частота других форм злокачественных новообразований (не лимфомы) не превышала, а в контрольной группе пациентов была ниже ожидаемой частоты у населения в целом. В экспериментальном клиническом исследовании, которое включало пациентов-курильщиков или курильщиков в прошлом со средней или тяжелой формой ХОЗЛ, частота развития новообразований была выше в группе пациентов, которые получали Ремикейд по сравнению сконтрольной группой пациентов. Потенциальная роль TNF-блокирующей терапии в развитии злокачественных новообразований неизвестна.
Сердечная недостаточность. Во II фазе клинических исследований у пациентов с сердечно-сосудистой недостаточностью средней или тяжелой степени отмечали повышение смертности в связи с ухудшением сердечно-сосудистой недостаточности на фоне терапии Ремикейдом, особенно при применении повышенной дозы 10 мг/кг. В постмаркетинговой практике также сообщалось о случаях ухудшения сердечно-сосудистой недостаточности на фоне приема Ремикейда при наличии или отсутствии дополнительных факторов. Кроме того, были очень редкие сообщения о впервые выявленной сердечно-сосудистой недостаточности, в том числе у пациентов, которые не имели прежде заболеваний сердечно-сосудистой системы. Некоторые из этих пациентов были в возрасте до 50 лет.
Антиядерные антитела (ANA)/Антитела к двуспиральной ДНК (dsDNA). По данным клинических исследований, приблизительно у половины пациентов, которые получали инфликсимаб (по сравнению с приблизительно 1/5 пациентов, которые получали плацебо) и не имели антиядерных антител (ANA) до лечения, отмечали появление антиядерных антител на фоне лечения. Антитела к двуспиральной ДНК (анти-dsDNA) начали определять приблизительно у 17% пациентов, которые получали Ремикейд (по сравнению с 0% у пациентов, получающих плацебо). При заключительном обследовании у 57% пациентов, которые получали инфликсимаб, были выявлены антитела к двуспиральной ДНК.
Сообщения о развитии волчаночноподобного синдрома отмечают редко.
Изменения со стороны гепатобилиарной системы. В постмаркетинговой практике зафиксированы очень редкие случаи развития желтухи и гепатита, иногда с признаками аутоиммунного гепатита у пациентов, которые получали Ремикейд. Причинно-следственная связь между развитием этих случаев и лечением Ремикейдом не установлена.
В клинических исследованиях у пациентов на фоне лечения Ремикейдом отмечали слабое или умеренное повышение уровня АлАТ и АсАТ без развития тяжелого повреждения печени. Повышение АлАТ было в ≥5 раз верхней границы нормы. Повышение уровня аминотрансфераз (АлАТ чаще, чем АсАТ) выявляли чаще в группе пациентов, которые получали Ремикейд, чем в контрольной группе. Это отмечали как в случае применения Ремикейда в качестве монотерапии, так и при его применении в комбинации с другими иммунодепрессантами. В большинстве случаев повышение уровня аминотрансфераз было кратковременным, однако у небольшого количества пациентов это повышение было более продолжительным. В целом повышение уровней АлАТ и АсАТ было бессимптомным, при этом снижение или возвращение к начальному уровню этих показателей происходило независимо от того, продолжалось или прекращалось лечение Ремикейдом, или менялась сопутствующая терапия.
Дети
Побочные реакции у детей с ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА). Безопасность и эффективность применения Ремикейда у детей в возрасте 4–17 лет с ЮРА была оценена в многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании продолжительностью 14 нед, с последующим удлинением до 44 нед (двойной слепой контроль, активное лечение).
Инфузионные реакции. Реакций, связанных с инфузией, отмечали значительно меньше в группе детей, которые применяли Ремикейд в дозе 6 мг/кг (17,5%) по сравнению с группой детей, которые лечились Ремикейдом в дозе 3 мг/кг (35%), причем у 4 пациентов (из 60) из этой группы развились серьезные реакции на введение препарата и у 3 — вероятно, анафилактическая реакция. В группе детей, которые применяли Ремикейд в дозе 6 мг/кг, серьезные реакции на введение препарата выявлены у 2 пациентов (из 57), у одного из которых вероятна анафилактическая реакция. У двух пациентов из 6, у которых зафиксированы серьезные инфузионные реакции, продолжительность инфузии инфликсимаба составляла <2 ч.
Антитела. Антитела к инфликсимабу вырабатывались у 37,7% пациентов с ЮРА, которые применяли Ремикейд в дозе 3 мг/кг, по сравнению с 12,2% пациентов, которые применяли 6 мг/кг. Титры антител были значительно более высокими при применении дозы 3 мг/кг, чем 6 мг/кг.
Инфекции. Инфекции возникали у 68,3% детей с ЮРА, которые получали инфликсимаб в дозе 3 мг/кг в комбинации с метотрексатом на протяжении 52 нед, у 64,9% детей с ЮРА, которые получали инфликсимаб в дозе 6 мг/кг в комбинации с метотрексатом на протяжении 38 нед и у 46,7% детей с ЮРА, которые получали плацебо в комбинации с метотрексатом на протяжении 14 нед. Наиболее частыми побочными явлениями были инфекции верхнего отдела респираторного тракта (в том числе фарингит), из серьезных — пневмония. Другие инфекции — ветряная оспа у 1 пациента и herpes zoster у 1 пациента.
Побочные реакции у детей с болезнью Крона. Обычно побочные эффекты у детей с болезнью Крона, которые получали инфликсимаб, были сопоставимы по частоте и характеру побочных эффектов со взрослыми пациентами с болезнью Крона. По результатам клинических испытаний, побочные реакции, которые чаще возникали у детей по сравнению со взрослыми пациентами с болезнью Крона, и которые получали такой же режим лечения были анемия (10,7%), наличие крови в кале (9,7%), лейкопения (8,7%), гиперемия (8,7%), вирусная инфекция (7,8%), нейтропения (6,8%), переломы костей (6,8%), бактериальная инфекция (5,8%) и аллергические реакции со стороны дыхательной системы (5,8%).
Во время клинических испытаний сообщалось о развитии инфекций у 56,3% детей и у 50,3% взрослых пациентов с болезнью Крона. Инфекции чаще отмечали у детей, которые получали препарат с интервалом 8 нед, чем у детей, которые получали препарат с интервалом 12 нед (73,6 и 38% соответственно). При этом серьезные инфекции были отмечены у 3 пациентов из группы с 8-недельным интервалом лечения и у 4 пациентов из группы с 12-недельным интервалом лечения. Наиболее частыми инфекционными осложнениями были инфекции верхних дыхательных путей и фарингит, наиболее частым серьезным инфекционным осложнением был абсцесс. Пневмония развилась у 2 пациентов из группы с 8-недельным интервалом лечения и у 1 пациента из группы с 12-недельным интервалом лечения. Herpes zoster выявлен у 2 пациентов из группы с 8-недельным интервалом лечения.
У 17,5% рандомизированных при клиническом испытании пациентов были случаи одной или больше инфузионных реакции, причем 17 и 18% среди пациентов на 8-й и 12-й неделях поддерживающей терапии соответственно. Серьезных инфузионных реакции отмечено не было, у 2 пациентов выявляли анафилактические реакции, которые не имели серьезного характера.
Антитела к инфликсимабу образовывались у 3% детей.
В постмаркетинговом исследовании у детей чаще сообщалось о развитии серьезных инфекций (иногда фатальных), включая оппортунистические инфекции и туберкулез; инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности. Также отмечены спонтанные побочные эффекты серьезного характера, которые включали случаи злокачественных новообразований, транзиторных изменений активности печеночных ферментов, волчаночноподобного синдрома и появление антител. Также зафиксировано развитие очень редкого типа гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом, которые получали лечение Ремикейдом, преимущественно у подростков и молодых людей мужского пола.
Особые указания
Инфузионные реакции и гиперчувствительность. Ремикейд может вызвать развитие острых реакций, связанных с инфузией, и аллергических реакций замедленного типа. Срок развития этих реакций разный. Поэтому всех пациентов, получающих Ремикейд, необходимо наблюдать на протяжении не менее 1 ч после инфузии.
Для минимизации частоты возникновения реакций повышенной чувствительности, включая инфузионные реакции и реакции, подобные сывороточной болезни, Ремикейд нужно применять в качестве индукционной терапии на 0, 2, 6-й неделе и в дальнейшем в качестве регулярной поддерживающей терапии.
Острые инфузионные реакции могут развиваться немедленно или на протяжении нескольких часов после введения. В случае возникновения острой инфузионной реакции введение нужно немедленно прекратить. Некоторые из этих эффектов были описаны как анафилаксия. Следует иметь наготове оснащение и препараты для неотложной помощи при инфузионных реакциях (например парацетамол, антигистаминные препараты, ГКС, эпинефрин и/или парацетамол). Для предупреждения реакций (слабых или транзиторных) больному перед началом инфузии можно ввести какой-либо антигистаминный препарат, гидрокортизон и/или парацетамол.
У некоторых больных могут образовываться антитела к инфликсимабу, что повышает частоту инфузионных реакций, в некоторых случаях вызывает развитие тяжелых аллергических реакций. У больных с болезнью Крона отмечалась связь между образованием антител к инфликсимабу и снижением продолжительности клинического эффекта лечения. Одновременное применение иммуносупрессоров уменьшает образование антител и снижает частоту инфузионных реакций. Эффект от одновременного применения иммуносупрессоров был более выражен у пациентов, лечившихся эпизодически, чем при поддерживающей терапии. Пациенты, не получающие иммуносупрессорные препараты во время терапии Ремикейдом, имеют потенциально высокий риск образования антител. Эти антитела не всегда определяются в сыворотке крови. При развитии тяжелых реакций должна быть назначена симптоматическая терапия, а применение Ремикейда прекращено.
Реакции гиперчувствительности замедленного типа в одном из клинических исследований с высокой частотой (25%) отмечали при болезни Крона после повторного назначения через 2–4 года после последнего введения Ремикейда. Они характеризовались развитием миалгии и/или артралгии с лихорадкой и/ или сыпью в течение 12 сут от начала повторной терапии. У некоторых больных также развивались зуд, отек лица, губ, дисфагия, сыпь типа крапивницы, фарингит, головная боль; в некоторых случаях эти проявления были подобны проявлениям сывороточной болезни. Пациентов следует предупредить о вероятности развития подобных реакций. При назначении повторного лечения после продолжительного периода пациент должен находиться под постоянным наблюдением в связи с возможностью возникновения реакций гиперчувствительности замедленного типа.
Инфузионные реакции после повторного применения Ремикейда. Во время клинических исследований у пациентов с псориазом введение трех повторных доз инфликсимаба после периода отсутствия лечения привели к более частому возникновению серьезных инфузионных реакций во время повторной терапии, чем это отмечали в исследованиях пациентов с ревматоидным артритом, псориазом и болезнью Крона, у которых после периода отсутствия фармакотерапии проводили регулярную поддерживающую терапию без повторной индукционной терапии. В случае, когда поддерживающую терапию инфликсимабом пациентам с псориазом прервали, нужно повторно начать применение препарата в виде разовой дозы с последовательной поддерживающей терапией. В целом необходимо тщательно анализировать соотношение риска и пользы повторного применения Ремикейда после периода отсутствия лечения, особенно в качестве повторной индукционной терапии на 0, 2 и 6-й неделе.
Инфекции. ФНО-α является медиатором воспаления и модулятором клеточного звена иммунитета. Экспериментальные данные свидетельствуют о необходимости участия ФНО-α в борьбе с внутриклеточными инфекциями. Клинический опыт выявил нарушение иммунного ответа на инфекции у некоторых пациентов, получающих инфликсимаб. Следует с осторожностью применять Ремикейд при лечении пациентов с хроническими или рекуррентными инфекциями в анамнезе.
Во время лечения инфликсимабом отмечали случаи оппортунистических инфекций, в том числе туберкулеза и других инфекций, включая сепсис и пневмонию. Для пациентов, которые жили или путешествовали в регионах, где инвазивные грибковые инфекции, такие как гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз являются эндемическими, нужно тщательно взвесить соотношение риск/польза начала терапии Ремикейдом.
До начала терапии Ремикейдом пациент должен быть тщательно обследован для исключения туберкулеза, в том числе латентного. Обследование должно включать тщательный сбор анамнеза, в том числе сведения о заболевании туберкулезом в прошлом, о вероятных контактах с больными туберкулезом и предыдущей или сопутствующей иммуносупрессорной терапии. Обязательно проведение всем пациентам до начала терапии кожного туберкулинового теста и рентгенографии органов грудной клетки. Необходимо учитывать, что у тяжелых больных и пациентов с нарушением иммунной системы может быть получена псевдоотрицательная туберкулиновая проба. Пациентам с манифестными инфекциями и/или абсцессами необходимо провести адекватное лечение до начала терапии Ремикейдом. Лечение не следует проводить, если диагностирован активный туберкулез. В случае латентного туберкулеза до начала терапии Ремикейдом необходимо провести специфическое противотуберкулезное лечение.
Специфическое противотуберкулезное лечение перед началом терапии Ремикейдом рекомендуется проводить также при латентном или активном туберкулезе в анамнезе, если нет подтверждения о проведенном полном и адекватном курсе противотуберкулезного лечения. Больные должны наблюдаться врачом во время и после терапии Ремикейдом для исключения инфекций, в том числе миллиарного туберкулеза.
Следует проанализировать необходимость применения противотуберкулезной терапии перед началом терапии Ремикейдом у пациентов, которые имеют несколько факторов риска относительно развития туберкулезной инфекции, но у которых получен отрицательный результат теста на латентный туберкулез. Решение о начале противотуберкулезной терапии у таких пациентов принимают после консультации с фтизиатром и оценки риска развития латентного туберкулеза, а также безопасности противотуберкулезного лечения.
Угнетение ФНО-α может также маскировать симптомы инфекции, такие как лихорадка. Лечение Ремикейдом необходимо прервать в случае развития у больного тяжелой инфекции или сепсиса. Поскольку элиминация инфликсимаба может происходить на протяжении 6 мес, больной весь этот период должен находиться под наблюдением врача.
У пациентов с болезнью Крона при остром нагноении свищей терапию Ремикейдом не следует начинать до исключения или устранения источника инфекции, в том числе абсцесса.
Безопасность хирургических вмешательств во время терапии Ремикейдом изучена недостаточно. Пациенты, которые нуждаются в проведении хирургического вмешательства, должны быть обследованы для исключения инфекций.
Все пациенты должны быть предупреждены о необходимости консультации врача при появлении признаков/симптомов, напоминающих туберкулез (например постоянный кашель, уменьшение массы тела, субфебрильная температура) во время или после лечения Ремикейдом.
Одновременное применение ингибитора ФНО-α и анакинры. Отмечали серьезные инфекции во время клинических испытаний при сопутствующем применении анакинры (рекомбинантной негликозилированной формы антагониста рецептора интерлейкина-1) и этанерсепта (ингибитора ФНО-α), что не имело терапевтических преимуществ по сравнению с монотерапией этанерсептом. Исходя из характера побочных явлений, которые выявляли во время комбинированного лечения этанерсептом и анакинрой, подобная токсичность может быть следствием комбинации анакинры и другого ингибитора ФНО-α. Поэтому комбинация Ремикейда и анакинры не рекомендуется.
Одновременное применение ингибитора ФНО-α и абатацепта. Во время клинических испытаний, сопутствующее применение ФНО-блокирующих агентов и абатацепта ассоциировалось с повышением риска возникновения инфекций, включая серьезные инфекции, по сравнению с монотерапией ФНО-блокирующими агентами, без повышения клинического эффекта. В связи с характером проявления побочных действий, которые отмечали во время комбинированного применения ФНО-блокирующих агентов и абатацепта, одновременное лечение инфликсимабом и абатацептом не рекомендуется.
Переход с одного биологического базисного препарата, модифицирующего течение ревматического заболевания на другие: во время перехода с одного биологического препарата на другой необходимо наблюдение за пациентом относительно признаков инфекции.
Гематологические реакции. Сообщалось о случаях панцитопении, лейкопении, нейтропении и тромбоцитопении у пациентов, которые получали блокаторы ФНО-рецепторов, включая Ремикейд. Пациенты с имеющимися или предварительно существующими проявлениями цитопении во время лечения Ремикейдом должны находиться под строгим наблюдением.
Вакцинация. Нет данных относительно безопасности и эффективности вакцинации живыми вакцинами пациентов, которые получают анти-ФНО-терапию. Поэтому рекомендовано воздержаться от одновременной вакцинации живыми вакцинами.
Аутоиммунные процессы. Относительный дефицит ФНО-α, вызванный анти-ФНО-терапией, может инициировать развитие аутоиммунного процесса у генетически предрасположенных больных. Если у больного возникают симптомы, напоминающие волчаночноподобный синдром, и вместе с этим определяются антитела к двуспиральной ДНК, лечение следует прекратить.
Неврологические эффекты. При применении инфликсимаба и других ингибиторов ФНО-α отмечались единичные случаи ретробульбарного неврита, судорог, появление или обострение клинических симптомов и/или радиографических признаков демиелинизирующих заболеваний ЦНС, включая рассеянный склероз и демиелинизирующих поражений периферической нервной системы, включая синдром Гийена — Барре. Рекомендуется тщательная оценка пользы/риска лечения Ремикейдом пациентов с имеющимися демиелинизирующими заболеваниями ЦНС.
Лимфомы. В контролируемых клинических исследованиях ФНО-блокирующих агентов большинство случаев развития лимфом выявляли среди пациентов, получающих блокаторы ФНО-рецепторов, чем среди пациентов контрольной группы. Во время клинических испытаний с применением Ремикейда у пациентов с ревматоидным артритом, болезнью Крона, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом и язвенным колитом случаи развития лимфомы у пациентов, получающих Ремикейд, отмечали чаще по сравнению с общепопуляционным уровнем, хотя общая частота их возникновения была редкой. Пациенты с болезнью Крона или ревматоидным артритом, особенно с высокой активностью болезни и/или пациенты, постоянно получающие иммуносупрессорную терапию, могут находиться в группе повышенного риска (в несколько раз по сравнению с общей популяцией) по развитию лимфомы, даже при отсутствии ФНО-блокирующей терапии.
В контрольных клинических исследованиях ФНО-блокирующих агентов, большинство случаев развития других форм злокачественных новообразований (нелимфомы) отмечали среди пациентов, которые получали ФНО-блокаторы, чем среди пациентов контрольной группы. Случаи развития нелимфомы у пациентов, которые получали Ремикейд, выявляли с такой же частотой, как и в общем популяционном уровне, однако случаи развития нелимфомы среди пациентов контрольной группы были более редкими, чем ожидалось.
В клиническом исследовании по оценке применения Ремикейда у пациентов с ХОБЛ средней и тяжелой степени сообщалось о большем количестве случаев злокачественных новообразований в группе пациентов, получающих Ремикейд, по сравнению с пациентами контрольной группы. Все пациенты, по данным анамнеза, были заядлыми курильщиками.
Потенциальное значение ФНО-блокирующей терапии в развитии злокачественных новообразований неизвестно. Поэтому необходимо с осторожностью принимать решение относительно применения ФНО-блокирующей терапии у пациентов со злокачественным новообразованием в анамнезе или при решении продолжать терапию у пациентов, у которых развилось злокачественное новообразование.
Злокачественные новообразования у детей: в постмаркетинговом наблюдении сообщалось о случаях злокачественных новообразований, некоторые из них были фатальными, у детей, подростков и молодых людей (до 22 лет), которые принимали блокаторы ФНО (терапию начинали у пациентов в возрасте до 18 лет), включая Ремикейд для лечения ювенильного ревматоидного артрита, болезни Крона или других состояний. Приблизительно половину случаев составляли лимфомы. Другая половина случаев была связана с различными другими злокачественными новообразованиями и не относились к тем, которые обычно отмечали у детей и подростков. Большинство пациентов принимали сопутствующие иммуноссупресанты, такие как метотрексат, азатиоприн или меркаптопурин. Роль блокаторов ФНО в развитии злокачественных новообразований у детей и подростков остается невыясненной.
Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома. В постмаркетинговой практике редко сообщалось о развитии гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы у пациентов, которые лечились ФНО-блокирующими агентами, включая Ремикейд. Этот редчайший тип Т-клеточной лимфомы характеризуется очень агрессивным течением и, как правило, является фатальным. Все случаи, связанные с применением Ремикейда, возникали у пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом, в большинстве случаев у подростков и молодых людей мужского пола. Все эти пациенты получали лечение азатиоприном или меркаптопурином в комбинации с Ремикейдом или непосредственно до лечения Ремикейдом. Случаи развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы отмечали также у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом, которые применяли азатиоприн или меркаптопурин и не применяли Ремикейд. Перед началом или продолжением терапии Ремикейдом у пациентов с хронической воспалительной болезнью кишечника и у больных, которые получают иммунодепрессанты, такие как азатиоприн или меркаптопурин, необходимо тщательно оценить целесообразность продолжение терапии иммунодепрессантами в связи с потенциальным риском сопутствующей терапии. Ни одного случая развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы не было зарегистрировано у пациентов, которые лечились только Ремикейдом. Причинная связь между развитием гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы и терапией Ремикейдом остается неустановленной.
Лейкемия. В постмаркетинговой практике применения ФНП-блокатора при лечении ревматоидного артрита или других заболеваний, сообщалось о случаях острой или хронической лейкемии. Даже при отсутствии лечения блокатором ФНО, пациенты с ревматоидным артритом входят в группу повышенного риска относительно развития лейкемии по сравнению (приблизительно в 2 раза) с общей категорией населения.
Сердечная недостаточность. Ремикейд с осторожностью применяют для лечения пациентов с сердечной недостаточностью легкой степени (NYHA I/II).
Изменения со стороны гепатобилиарной системы. В постмаркетинговых исследованиях выявляли очень редкие случаи развития желтухи и неинфекционного гепатита, иногда с признаками аутоимунного гепатита. Имели место единичные случаи развития печеночной недостаточности, результатом которой была трансплантация печени или смерть. Причинная связь между применением Ремикейда и развитием этих явлений не была установлена. Пациентов с симптомами или признаками печеночной дисфункции необходимо обследовать с целью выявления поражения печени. Если уровень билирубина и/или уровень АлАТ повысится более чем в 5 раз верхней границы нормы, применение Ремикейда необходимо прекратить и провести тщательный анализ выявленных изменений. Как и при применении других иммуносупрессорных средств, при лечении Ремикейдом у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса (например HBsAg-положительные), происходила реактивация гепатита В. Поэтому следует наблюдать и контролировать хронических носителей вируса гепатита В до начала и на протяжении лечения Ремикейдом.
Применение для лечения больных пожилого возраста. Не было выявлено существенных различий в фармакокинетике препарата у лиц пожилого возраста (65–80 лет), больных ревматоидным артритом. Специальные исследования относительно лечения Ремикейдом лиц с болезнью Крона, а также лиц с сопутствующими заболеваниями печени и почек не проводили.
Применение у детей. Ремикейд применяется для уменьшения выраженности признаков и симптомов заболевания, для индукции и поддержания клинической ремиссии у детей со средней или тяжелой болезнью Крона в активной форме. Следует иметь ввиду, что все пациенты детского возраста в ІІІ фазе клинических исследований нуждались в постоянной дозе меркаптопурина, или азатиоприна, или метотрексата. У детей в возрасте 11–17 лет с болезнью Крона было проведено фармакокинетическое исследование. Значимых отличий в фармакокинетике при однократном введении препарата у детей и взрослых с болезнью Крона не выявлено.
Применение Ремикейда у детей до 6 лет с болезнью Крона не исследовали.
Безопасность и эффективность применения Ремикейда у пациентов с ювенильным ревматоидным артритом не установлена.
Применение в период беременности и кормления грудью. Неизвестно, оказывает ли Ремикейд отрицательное влияние на плод при его применении в период беременности, поэтому не рекомендуется назначать Ремикейд в этот период без крайней необходимости. Следует избегать беременности, используя соответствующие средства контрацепции на протяжении лечения и не менее 6 мес после последней инфузии Ремикейда.
Неизвестно, экскретируется ли инфликсимаб в грудное молоко. Поэтому рекомендовано прекратить кормление грудью во время и после лечения Ремикейдом. Кормление грудью разрешается не раньше чем через 6 мес после окончания лечения (принимая во внимание важность терапии для матери).
Исследований относительно влияния на способность управлять транспортными средствами и работать со сложной техникой не проводили. Пациенты должны воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами, если во время лечения Ремикейдом ощущают повышенную утомляемость.
Взаимодействие
у больных ревматоидным артритом и болезнью Крона одновременное применение метотрексата и других иммуномодуляторов снижает образование антител к инфликсимабу. Информация относительно возможного влияния других иммуносупрессорных препаратов на фармакокинетику инфликсимаба отсутствует. Не рекомендуется комбинированное применение Ремикейда с анакинрой или абатацептом.
При проведении инфузии не следует смешивать р-р Ремикейда с другими препаратами.
Передозировка
однократное применение в дозе до 20 мг/кг не вызывает токсических эффектов.
Лечение: в случае передозировки рекомендуется наблюдение пациента с целью выявления симптомов побочных реакций, при которых немедленно должна быть назначена соответствующая симптоматическая терапия.
Условия хранения
при температуре 2–8 °С; не замораживать.
