Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Противовирусный препарат, ингибитор протеазы ВИЧ 1 типа (ВИЧ-1). Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы ВИЧ-1. Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.
Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ-1 (КD 4.5 х 10-12М). Дарунавир устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы.
Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.
Показания
— лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами).
Применение
Препарат принимают внутрь. Препарат Презиста® всегда следует назначать в комбинации с ритонавиром в низкой дозе (100 мг) в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии комбинацией Презиста®/ритонавир.
Пациенты не должны изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.
Для пациентов, ранее не получавших ингибиторы протеазы, рекомендуемая доза препарата Презиста® составляет 800 мг 1 раз/ в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 1 раз/; комбинацию принимают во время еды. Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира.
Для пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы, рекомендуемая доза препарата Презиста® составляет 600 мг 2 в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2; комбинацию принимают во время еды. Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира.
У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. В настоящее время нет данных о применении комбинации Презиста®/ритонавир у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, поэтому конкретные рекомендации по режиму дозирования для этой категории пациентов не определены. Комбинацию Презиста®/ритонавир необходимо с осторожностью применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.
У пациентов с нарушениями функции почек коррекции доз комбинации Презиста®/ритонавир не требуется.
Противопоказания
— одновременный прием с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом CYP3A4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон) - с астемизолом, терфенадином, мидазоламом, триазоламом, цизапридом, пимозидом, препаратами, содержащими алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин);
— детский и подростковый возраст до 18 лет (для данной лекарственной формы);
— повышенная чувствительность к компонентам препарата.
С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени, при аллергии на сульфонамиды.
Побочные эфекты
Большинство побочных эффектов выражены в умеренной степени. Наиболее частыми побочными эффектами (? 5%) средней или тяжелой степени (2-4 степени) являются диарея, головная боль и боль в животе. Наиболее частыми побочными эффектами (?1%) тяжелой степени (3-4 степени) является изменение лабораторных показателей крови. Другие побочные эффекты 3-4 степени тяжести наблюдались у менее 1% пациентов.
2.3% пациентов прекратили терапию в связи с возникновением побочных эффектов.
Данные о побочных эффектах 2-4 степени тяжести у взрослых пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, при применении 800/100 мг Презиста®/ритонавир 1 раз/ приведены в таблице 1, в сравнении с применением комбинации лопинавир/ритонавир 800/200 мг 1 раз/
Таблица 1.
Изменения лабораторных показателей 2-4 степени у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, при применении 800/100 мг Презиста®/ритонавир 1 раз/ приведены в таблице 2.
Таблица 2.
Данные о побочных эффектах 2-4 степени у взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, при применении 600/100 мг Презиста®/ритонавир 2 приведены в таблице 3, в сравнении с применением комбинации лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2
Таблица 3.
Изменения лабораторных показателей 2-4 степени у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, при применении 600/100 мг Презиста®/ритонавир 1 раз/ приведены в таблице 4.
Таблица 4.
Побочные эффекты при комбинированной антиретровирусной терапии
Дерматологические реакции: возможно перераспределение жировой ткани организма (липодистрофия). Это перераспределение включает утрату периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличение количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и скопление жира в дорсоцервикальной области (образование жирового горба).
Со стороны обмена веществ: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия, гиперлактатемию.
Со стороны костно-мышченой системы: у пациентов, получавших ингибиторы протеазы, особенно в комбинации с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, возможны повышение уровня КФК, миозит; редко - рабдомиолиз.
Инфекции: у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период начальной комбинированной антиретровирусной терапии возможны воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции.
ВИЧ-инфицированные пациенты с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С
У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или гепатита С лечение комбинацией Презиста®/ритонавир не сопровождается более высокой частотой побочных эффектов и изменений лабораторных показателей (по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами без инфекции вирусом гепатита В и/или гепатита С). Фармакокинетика дарунавира и ритонавира у полиинфицированных пациентов была сходна с таковой у пациентов с моноинфекцией ВИЧ, за исключением повышения уровня ферментов печени. Для пациентов с сопутствующей инфекцией гепатитом считается достаточным проведение стандартного клинического мониторинга.
Особые указания
Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности.
Информация о лечении комбинацией Презиста®/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена. Необходима осторожность при лечении препаратом Презиста® пациентов данной возрастной группы, поскольку у них чаще наблюдается дисфункция печени, они чаще страдают сопутствующими заболеваниями, либо получают сопутствующую терапию.
Абсолютная биодоступность после однократного приема дарунавира в дозе 600 мг составила примерно 37% и увеличилась примерно до 82% после приема дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира 2 Суммарный эффект улучшения фармакокинетических характеристик дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после приема одной дозы этого препарата (600 мг) в комбинации со 100 мг ритонавира 2 Таким образом, препарат Презиста® необходимо принимать только в комбинации со 100 мг ритонавира с целью оптимизации фармакокинетики.
Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать.
Таблетки Презиста® содержат желтый краситель "солнечный закат" (Е110) и поэтому могут вызывать аллергические реакции.
По сводным клиническим данным у 10.3% пациентов, принимающих препарат Презиста®, наблюдалась сыпь. Сыпь в основном была легкой или умеренной и часто наблюдалась в течение первых 4 недель лечения. В 0.5 % случаев сыпь была причиной отмены препарата.
У 0.4% пациентов при приеме препарата Презиста® были зафиксированы тяжелые случаи сыпи, сопровождающиеся лихорадкой и/или повышение активности печеночных трансаминаз. Синдром Стивенса-Джонсона наблюдался редко (< 0.1%). При возникновении сыпи тяжелого течения, прием препарата Презиста® необходимо прекратить.
Дарунавир содержит сульфонамидную группу. У пациентов с аллергией на сульфонамиды препарат Презиста® следует применять с осторожностью. В клинических исследованиях комбинации Презиста®/ритонавир степень и частота возникновения сыпи были одинаковы у пациентов с и без аллергии на сульфонамиды в анамнезе.
Данные по применению комбинации Презиста®/ритонавир у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют; следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Комбинацию Презиста®/ритонавир необходимо с осторожностью назначать пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Основываясь на данных о том, что стабильные фармакокинетические параметры при применении дарунавира у лиц с легким и умеренным нарушением функции печени сравнимы с параметрами у здоровых лиц, коррекции дозы пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени не требуется.
У пациентов с заболеваниями печени, включающими хронический активный гепатит, во время комбинированной антиретровирусной терапии может повышаться частота нарушений функции печени, и поэтому необходимо проводить мониторинг биохимических показателей в соответствии со стандартной практикой. При выявлении у таких пациентов признаков ухудшения функции печени лечение комбинацией Презиста®/ритонавир следует приостановить или полностью отменить.
Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма.
Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, леченных ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после приостановки на некоторое время. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у пациентов с гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию Презиста®/ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.
У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже имеющегося сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имелись сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.
Перераспределение жира и метаболические нарушения
Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофию). В настоящее время нет данных об отдаленных последствиях этого явления, а его механизм во многом не ясен. Высказана гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, а также с длительной терапией антиретровирусными препаратами и сопутствующими ей метаболическими нарушениями. При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные препараты, необходимо обращать внимание на физические признаки перераспределения жира. Рекомендуется определение содержания липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими препаратами.
Синдром иммунной реактивации
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может появляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, который вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию.
Взаимодействие
Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A. Одновременное применение комбинации Презиста®/ритонавир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или пролонгирования терапевтического эффекта, а также побочных эффектов.
Дарунавир метаболизируется изоферментами CYP3A. Одновременный прием препаратов, индуцирующих активность CYP3A может увеличить клиренс дарунавира, в результате чего уменьшится концентрация дарунавира в плазме. Одновременный прием дарунавира с ингибиторами CYP3A может уменьшить клиренс дарунавира, в результате чего увеличится концентрация дарунавира в плазме.
Комбинацию Презиста®/ритонавир не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментом CYP3A4 и повышенные концентрации которых в плазме могут вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные эффекты (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид и алкалоиды спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин).
Рифампицин является сильным индуктором изоферментов CYP450. Комбинацию Презиста®/ритонавир нельзя применять одновременно с рифампицином, поскольку в таких случаях возможно заметное снижение концентрации дарунавира в плазме. Вследствие этого возможно исчезновение терапевтического эффекта препарата Презиста®.
Комбинацию Презиста®/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), т.к. это может сопровождаться заметным снижением концентрации дарунавира в плазме, вследствие этого возможно исчезновение терапевтического эффекта препарата Презиста®.
Одновременное применение с другими антиретровирусными препаратами
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Диданозин
Комбинацию Презиста®/ритонавир (600/100 мг 2) одновременно с диданозином можно применять без коррекции дозы.
Т.к. диданозин рекомендуется применять натощак, его можно принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема комбинации Презиста®/ритонавир, которую принимают во время еды.
Тенофовир
Результаты исследования взаимодействия между тенофовиром (тенофовира дизопроксил фумарат - 300 мг/) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2) показали, что концентрация тенофовира в плазме увеличилась на 22%. Это изменение не является клинически значимым. При одновременном применении тенофовира и дарунавира почечная экскреция обоих препаратов не изменялась. Тенофовир не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию дарунавира в плазме. При одновременном применении комбинации Презиста®/ритонавир и тенофовира коррекции доз не требуется.
Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (зидовудин, зальцитабин, эмтрицитабин, ставудин, ламивудин и абакавир) выводятся преимущественно почками, поэтому вероятность их взаимодействия с комбинацией дарунавир/ритонавир ничтожно мала.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Этравирин
При изучении взаимодействия комбинации Презиста®/ритонавир (600/100 мг 2) и этравирина было обнаружено уменьшение концентрации этравирина на 37% и не обнаружено существенных изменений концентрации дарунавира. Однако комбинацию Презиста®/ритонавир можно назначать одновременно с этравирином в дозе 200 мг 2 без изменения дозы.
Эфавиренз
Было проведено исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2) и эфавирензом (600 мг 1 раз/). В присутствии эфавиренза наблюдалось снижение концентрации дарунавира в плазме на 13%. С другой стороны, концентрация эфавиренза в плазме крови увеличилась на 21% при его одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. Это взаимодействие не является клинически значимым, поэтому Презиста®/ритонавир и эфавиренз можно применять одновременно без коррекции доз препаратов.
Невирапин
Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2) и невирапином (200 мг 2) показали, что концентрации в плазме дарунавира не зависели от присутствия невирапина. Вместе с тем, при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир концентрации невирапина в плазме увеличились на 27% (по сравнению с контролем). Это взаимодействие считается клинически незначимым, поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и невирапин можно применять одновременно без изменения их доз.
Ингибиторы протеазы
Ритонавир
В целом эффект оптимизации фармакокинетики дарунавира ритонавиром проявился в том, что концентрации дарунавира в плазме увеличились примерно в 14 раз после приема одной дозы дарунавира (600 мг) и 100 мг ритонавира 2
Следовательно, препарат Презиста® необходимо применять в комбинации со 100 мг ритонавира с целью улучшения фармакокинетических характеристик дарунавира.
Комбинация лопинавир/ритонавир
Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2) и комбинацией лопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2) показали, что в присутствии комбинации лопинавир/ритонавир (с использованием или без использования дополнительной дозы ритонавира 100 мг) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 53%. В присутствии одного дарунавира концентрация лопинавира в плазме снизилась на 19%, а в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир увеличилась на 37%. Не рекомендуется применять комбинацию лопинавир/ритонавир одновременно с препаратом Презиста® независимо от приема небольшой дополнительной дозы ритонавира.
Саквинавир
Исследование взаимодействия дарунавира (400 мг 2), саквинавира (1000 мг 2) и ритонавира (100 мг 2) показало, что концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 26% в присутствии саквинавира и ритонавира; с другой стороны, комбинация дарунавир/ритонавир не влияла на концентрацию саквинавира в плазме. Не рекомендуется применять саквинавир одновременно с препаратом Презиста® независимо от использования небольшой дополнительной дозы ритонавира.
Атазанавир
При исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2) и атазанавиром (300 мг 1 раз/) показано отсутствие значимого изменения концентраций дарунавира и атазанавира в плазме при их одновременном применении. Атазанавир можно применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.
Индинавир
При исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2) и индинавиром (800 мг 2) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 24% в присутствии индинавира и ритонавира. В присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрация в плазме индинавира повысилась на 23%. При применении в сочетании с комбинацией Презиста®/ритонавир дозу индинавира у пациентов, которые плохо переносят его, можно снижать с 800 мг 2 до 600 мг 2
Другие ингибиторы протеазы
До настоящего времени не изучали взаимодействие между комбинацией Презиста®/ритонавир и ингибиторами протеазы помимо лопинавира, саквинавира, атазанавира и индинавира, и поэтому не перечисленные здесь ингибиторы протеазы не рекомендуется применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.
Антагонисты рецепторов CCR5
При одновременном применении комбинации Презиста®/ритонавир маравирок следует назначать в дозе 150 мг 2 В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2) и маравироком (150 мг 2) концентрация маравирока увеличивалась до 305%. Влияния маравирока на концентрацию дарунавира/ритонавира не отмечалось.
Одновременное применение с другими препаратами
Антиаритмические средства (бепридил, лидокаин для системного применения, хинидин, амиодарон, флекаинид, пропафенон)
Комбинация Презиста®/ритонавир может увеличивать концентрации в плазме бепридила, лидокаина (при системном введении), хинидина и амиодарона, флекаинида и пропафенона. Поэтому при одновременном применении комбинации Презиста®/ритонавир и перечисленных антиаритмиков требуется осторожность и, по возможности, мониторинг их концентраций в плазме крови.
Дигоксин
Во всех исследованиях взаимодействия комбинации Презиста®/ритонавир (600/100 мг 2) и дигоксина в однократной дозе (400 мкг) было показано увеличение конечной концентрации дигоксина в плазме на 77%. Рекомендуется первоначально назначать минимальную дозу дигоксина и определять его концентрацию в сыворотке крови для получения желаемого клинического эффекта при одновременном назначении с данной комбинацией.
Антикоагулянты
Комбинация Презиста®/ритонавир может влиять на концентрации варфарина в плазме. При одновременном применении варфарина и этой комбинации рекомендуется проводить мониторинг МНО.
Противосудорожные препараты (фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин)
Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин являются индукторами изоферментов CYP450. Комбинацию Презиста®/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с указанными препаратами, поскольку это может вызывать клинически значимое снижение концентрации дарунавира в плазме и, следовательно, уменьшение его терапевтического эффекта.
Исследование взаимодействия между комбинацией Презиста®/ритонавир (600/100 мг 2) и карбамазепином (200 мг 2) показало, что концентрация дарунавира в таком случае не изменяется, в то время как концентрация ритонавира уменьшается на 49%. Концентрация карбамазепина увеличивается на 45%. Изменения дозы для Презиста®/ритонавир не требуется. При необходимости одновременного назначения Презиста®/ритонавир и карбамазепина следует контролировать состояние пациентов в связи с возможностью развития побочных эффектов карбамазепина. Следует контролировать концентрацию карбамазепина в плазме крови и корректировать его дозу в соответствии с клиническими проявлениями. Таким образом, дозы карбамазепина могут быть уменьшены на 25-50% при совместном назначении с комбинацией Презиста®/ритонавир.
Антидепрессанты (тразодон, дезипрамин)
При одновременном применении комбинации Презиста®/ритонавир с тразодоном и дезипрамином возможно увеличению концентрации тразодона и дезипрамина в плазме. Это может вызвать такие побочные эффекты, как тошнота, головокружение, артериальная гипотензию, обморок. В случае необходимости совместного применения указанных препаратов и комбинации Презиста®/ритонавир требуется осторожность, следует рассмотреть возможность применения тразодона и дезипрамина в меньших дозах, особенно в случае длительной терапии.
Бензодиазепины (мидазолам парентерально)
При одновременном применении комбинации Презиста®/ритонавир с парентерально вводимым мидазоламом может привести к увеличению концентрации мидазолама в плазме. При совместном применении следует проводить тщательный клинический мониторинг и принимать срочные меры в случае угнетения дыхания или длительного седативного действия. Следует рассмотреть возможность снижения дозы мидазолама, особенно в случае длительной терапии.
Применение комбинации Презиста®/ритонавир с пероральным мидазоламом противопоказано.
Антипсихотические препараты (рисперидон, тиоридазин)
При совместном применении нейролептиков с комбинацией Презиста®/ритонавир их концентрации в плазме могут увеличиваться. Поэтому при одновременном применении следует снижать дозы антипсихотических препаратов (нейролептиков).
Блокаторы кальциевых каналов
Концентрации в плазме блокаторов кальциевых каналов (например, фелодипина, нифедипина, никардипина) могут повышаться при их одновременном применении с комбинацией Презиста®/ритонавир. В таких ситуациях необходимо внимательно следить за состоянием пациентов.
Кларитромицин
Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2) и кларитромицином (500 мг 2) показало, что концентрация кларитромицина в плазме увеличивалась на 57%, тогда как концентрация дарунавира оставалась без изменений. У пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется снижать дозу кларитромицина.
Дексаметазон
Дексаметазон при поступлении в кровоток индуцирует изофермент CYP3A4 в печени и, следовательно, уменьшает концентрации в плазме дарунавира. Это может приводить к снижению терапевтического эффекта дарунавира. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении дексаметазона и дарунавира.
Флутиказона пропионат, будезонид
При одновременном применении ингаляционного флутиказона пропионата и комбинации Презиста®/ритонавир возможно повышение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови. Аналогичное взаимодействие может наблюдаться при применении других кортикостероидов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4, например будезонида. Целесообразно применять препараты, альтернативные флутиказона пропионату, не являющиеся субстратом CYP3A4 (например, беклометазон).
Препараты из группы статинов
В метаболизме статинов, таких как симвастатин, розувастатин и ловастатин, большую роль играет изофермент CYP3A4, поэтому их концентрации в плазме могут существенно увеличиваться при применении одновременно с комбинацией Презиста®/ритонавир. Не рекомендуется применять комбинацию Презиста®/ритонавир одновременно с ловастатином, розувастатином или симвастатином из-за повышения риска развития миопатии, включая рабдомиолиз.
Исследование взаимодействия между аторвастатином (10 мг 1 раз/) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2) показало, что в этой ситуации концентрация аторвастатина в плазме была лишь на 15% ниже, чем при монотерапии аторвастатином (40 мг 1 раз/). При необходимости одновременного применения аторвастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать с дозы аторвастатина 10 мг 1 раз/ Далее можно постепенно повышать дозу аторвастатина, ориентируясь на клинический эффект терапии.
Комбинация дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2) повышала концентрацию правастатина в плазме после приема одной дозы этого препарата (40 мг) примерно на 80%, но только у части пациентов. При необходимости совместного назначения правастатина и комбинации Презиста®/ритонавир рекомендуется начинать прием правастатина с минимальных возможных доз и увеличивать дозы до появления клинического эффекта, контролируя проявление побочных эффектов препарата.
Антагонисты гистаминовых H2-рецепторов и ингибиторы протонового насоса
Применение омепразола (20 мг 1 раз/) или ранитидиниа (150 мг 2) одновременно с комбинацией дарунанир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 сут) не оказывало влияния на концентрацию дарунавира в плазме. Учитывая это, комбинацию Презиста®/ритонавир можно применять одновременно с антагонистами гистаминовых H2-рецепторов и ингибиторами протонового насоса без изменения дозы любого из указанных препаратов.
Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус)
Концентрации в плазме циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут возрастать в случае применения этих препаратов одновременно с комбинацией Презиста®/ритонавир. В этих ситуациях рекомендуется контролировать концентрацию иммунодепрессанта в плазме.
Кетоконазол, итраконазол и вориконазол
Кетоконазол, итраконазол и вориконазол являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, а также его субстратами. Системное применение кетоконазола, итраконазола и вориконазола одновременно с комбинацией Презиста®/ритонавир может приводить к повышению концентраций дарунавира в плазме. С другой стороны, эта комбинация может повышать концентрации в плазме кетоконазола или итраконазола. Это было подтверждено исследованием взаимодействия между кетоконазолом (200 мг 2) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2), в котором концентрации кетоконазола и дарунавира повысились на 212% и 42% соответственно. При необходимости применения комбинации дарунавир/ритонавир одновременно с кетоконазолом или итраконазолом суточная доза последних не должна превышать 200 мг. Концентрации вориконазола в плазме могут снижаться при совместном применении с даруновиром/ритонавиром. Вориконазол не следует применять одновременно с даруновиром/ритонавиром, одновременное применение возможно только в том случае, если потенциальная польза от применения вориконазола превышает потенциальный риск.
Бета-адреноблокаторы (метопролол, тимолол)
При одновременном применении комбинации Презиста®/ритонавир с бета-адреноблокаторами возможно увеличение концентрации бета-адреноблокаторов. При одновременном применении указанных препаратов и комбинации Презиста®/ритонавира следует соблюдать осторожность и проводить тщательный клинический мониторинг, также может потребоваться снижение дозы бета-адреноблокаторов.
Метадон
В исследовании влияния комбинации Презиста®/ритонавир (600/100 мг 2) на стабильную поддерживающую терапию метадоном, было показано уменьшение на 16% концентрации R-метадона в плазме. На основании фармакокинетических и клинических результатов, коррекции дозы метадона во время начала терапии Презиста®/ритонавир не требуется. Однако рекомендуется проводить клинический мониторинг, т.к. у некоторых пациентов поддерживающая терапия требует коррекции.
Бупренорфин/налоксон
Результаты исследования взаимодействия комбинации Презиста®/ритонавир с бупренорфином/налоксоном продемонстрировали отсутствие влияния комбинации Презиста®/ритонавир на концентрацию бупренорфина при их совместном применении. Концентрация активного метаболита бупренорфина – норбупренорфина увеличилась на 46%. Коррекция дозы бупренорфина не требовалась. При совместном приеме комбинации Презиста®/ритонавир и бупренорфина рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг.
Эстрогеносодержащие пероральные контрацептивные средства
Результаты исследования по взаимодействию между комбинацией Презиста®/ритонавир (600/100 мг 2) и этинилэстрадиолом и норэтистероном свидетельствуют о том, что Css в плазме этинилэстрадиола и норэтистерона снижается соответственно на 44% и 14%. При применении комбинации Презиста®/ритонавир рекомендуется использовать альтернативные негормональные методы контрацепции.
Ингибиторы ФДЭ типа 5
В одном из исследований изучали концентрации сильденафила после приема одной дозы этого препарата (100 мг), а также после приема 25 мг сильденафила одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2). Концентрации сильденафила оказались сходными в обеих ситуациях. Требуется осторожность при одновременном применении ингибиторов ФДЭ типа 5 и комбинации Презиста®/ритонавир. При необходимости применения Презисты® и ритонавира одновременно с сильденафилом, варденафилом или тадалафилом разовая доза сильденафила не должна превышать 25 мг в течение 48 ч, разовая доза варденафила не должна быть более 2.5 мг в течение 72 ч, а разовая доза тадалафила не должна превышать 10 мг в течение 72 ч.
Рифабутин
Рифабутин является индуктором и субстратом изоферментов CYP450. При изучении взаимодействия комбинации Презиста®/ритонавир (600/100 мг 2) и рифабутина (150 мг через день) наблюдалось увеличение концентрации дарунавира на 57%. Основываясь на профиле безопасности комбинации Презиста®/ритонавир, увеличение концентрации дарунавира в присутствии рифабутина не требует коррекции дозы для комбинации комбинации Презиста®/ритонавир . Изучение взаимодействия показало сопоставимые концентрации при применении рифабутина в дозе 300 мг 1 раз/ и 150 мг через день в сочетании с комбинацией Презиста®/ритонавир (600/100 мг 2), а также увеличение концентрации активного метаболита 25-О-дезацетилрифабутина. При назначении такой комбинации требуется уменьшение дозы рифабутина на 75% от обычной дозы 300 мг/ и повышенный контроль побочных эффектов рифабутина.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Исследование взаимодействия между пароксетином (20 мг 1 раз/) или сертралином (50 мг 1 раз/) и комбинацией Презиста®/ритонавир (400 мг/100 мг 2) показало, что концентрации дарунавира в плазме не зависели от присутствия сертралина или пароксетина. С другой стороны, в присутствии комбинации Презиста®/ритонавир концентрации в плазме сертралина и пароксетина снизились на 49% и 39% соответственно. При необходимости одновременного применения с комбинацией Презиста®/ритонавир, необходимо тщательно подбирать дозы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, на основании клинической оценки антидепрессивного действия. Помимо этого, у пациентов, получающих стабильную дозу сертралина или пароксетина, которых начинают лечить комбинацией Презиста®/ритонавир, необходимо внимательно контролировать выраженность основного эффекта антидепрессанта.
Передозировка
Данные об острой передозировке при приеме препарата Презиста® в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток Презиста® в комбинации с ритонавиром, при этом побочных эффектов не отмечено.
Лечение: специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Для выведения невсосавшегося препарата показано промывание желудка или очистительная клизма. Можно применять активированный уголь. Дарунавир в большой степени связывается с белками плазмы, поэтому он не удаляется в значительных количествах методом диализа.
Условия хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30°С. Срок годности – 2 года.
