Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
пегинтерферон альфа-2а получают путем связывания биосинтетического рекомбинантного интерферона альфа-2а (полученного в результате введения клонированного гена человеческого лейкоцитарного интерферона в бактерии E. сoli и его экспрессии) c ПЭГ (бис-монометоксиполиэтиленгликолем).
Структура ПЭГ непосредственно обусловливает фармакокинетические характеристики Пегасиса. В частности, размер и степень разветвленности ПЭГ с молекулярной массой 40 кД определяют уровень всасывания, распределения и экскреции активного вещества - интерферона альфа-2а. Последний, представляющий активную часть Пегасиса, оказывает антивирусное и антипролиферативное действие.
Интерфероны связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток, запуская сложный внутриклеточный сигнальный механизм и быструю активацию транскрипции генов. Стимулированные интерфероном гены модулируют различные биологические эффекты, включая угнетение репликации вирусов в инфицированных клетках, угнетение пролиферации клеток и иммуномодуляцию.
Снижение концентрации РНК вируса гепатита C у больных вирусным гепатитом С при лечении Пегасисом происходит в две фазы. Первая фаза снижения концентрации у больных с адекватным терапевтическим эффектом - от 24 до 36 ч после введения первой дозы Пегасиса, вторая - в последующие 4-16 нед. Пегасис в дозе 180 мкг в неделю ускоряет выведение вирионов и улучшает результат вирусологического контроля по сравнению с лечением стандартным интерфероном альфа.
Пегасис дозозависимо стимулирует продукцию эффекторных белков, таких, как сывороточный неоптерин и 2,5-олигоаденилатсинтетаза. Стимуляция продукции 2,5-олигоаденилатсинтетазы после введения Пегасиса в разовой дозе 135-180 мкг максимальная и остается таковой на протяжении однонедельного интервала между дозами. Уровень и продолжительность активности 2,5-олигоаденилатсинтетазы, стимулированной Пегасисом, снижена у лиц старше 62 лет и у больных с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 20-40 мл/мин). Клиническое значение этого факта пока не установлено.
Эффективность
Хронический гепатит В
В режиме монотерапии на протяжении 48 нед Пегасис эффективен при лечении пациентов с HВeAg-положительным и HВеAg-отрицательным/анти-HBeAg-положительным хроническим вирусным гепатитом В в фазе репликации, определенной по уровню ДНК вируса гепатита В (ВГВ) в крови, повышенной активности АлАТ и результатам биопсии печени, которые подтверждали хронический гепатит. Терапию Пегасисом сравнивали с монотерапией ламивудином в дозе 100 мг и комбинацией Пегасис/ламивудин в дозе 180 мкг/100 мг. Уровень ДНК ВГВ измеряли с помощью COBAS AMPLICOR HBV MONITOR Assay (порог определения: 200 копий/мл). Монотерапия Пегасисом пациентов с HВeAg-положительным хроническим вирусным гепатитом В приводила к HВeAg-сероконверсии у 32 % пациентов по сравнению с 19% в группе, получавшей ламивудин, снижению ДНК ВГВ ниже порога определения у 32 и 22% пациентов и нормализации активности АлАТ у 41 и 28% пациентов соответственно.
При монотерапии Пегасисом пациентов с HВeAg-отрицательным хроническим вирусным гепатитом В вирусологический ответ (снижение концентрации ДНК ВГВ ниже порога определения) отмечена у 43% пациентов по сравнению с 29% у пациентов при монотерапии ламивудином, биохимический ответ (нормализация уровня АлАТ) у 59 и 44% пациентов соответственно.
В обоих исследованиях сероконверсия HBsAg отмечалась у 2-3% пациентов только в группах, получавших Пегасис. Не выявлено преимуществ комбинированного применения Пегасиса с ламивудином.
Хронический гепатит С
Клинические исследования показали, что Пегасис в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином эффективен в лечении больных вирусным гепатитом С, включая пациентов с компенсированным циррозом печени и пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/вирус гепатита С.
Вирусологический ответ, который выражается в достижении уровня РНК ВГС, который не определяется при измерении с помощью COBAS AMPLICOR ВГС-test, версия 2 (порог определения 100 копий/мл, что эквивалентно 50 МЕ/мл), стойкий вирусологический ответ определяется как отрицательный результат через 24 нед (около 6 мес) после окончания лечения.
Пегасис в режиме монотерапии обеспечивает более выраженные стойкие вирусологический, биохимический и гистологический ответы по сравнению с обычной интерферонотерапией у любой категории больных, в частности инфицированных резистентными генотипами вирусов, больных с высокой степенью вирусемии, с циррозом, а также у представителей негроидной расы, улучшает результаты гистологического исследования печени у больных без вирусологической ремиссии. При монотерапии Пегасисом в дозе 180 мкг/нед на протяжении 48 нед стойкий вирусологический ответ отмечался у 28-39% больных с хроническим гепатитом С без цирроза и с циррозом, которые раньше не получали лечения интерфероном, по сравнению с 11-19% пациентов при терапии интерфероном альфа-2а в дозе 6 млн МЕ/3 млн МЕ на протяжении 48 нед.
У больных без цирроза и с циррозом печени терапия Пегасисом в дозе 180 мкг и рибавирином в дозе 1000/1200 мг/сут на протяжении 48 нед приводит к развитию стойкого вирусологического ответа у 54 и 65% пациентов соответственно. Вирусологический ответ зависит от генотипа вируса. В исследованиях было получено обоснование выбора режима терапии с учетом генотипа вируса. На различия в режимах терапии не влияют вирусная нагрузка и наличие или отсутствие цирроза печени, поэтому рекомендации для генотипа 1,2,3 не зависят от этих начальных показателей. После комбинированной терапии препаратами Пегасис в дозе 180 мкг/нед и рибавирин 800 мг/сут на протяжении 24 нед у взрослых больных с компенсированным хроническим гепатитом С, повышенной активностью АлАТ и гистологическим диагнозом вирусного гепатита С, которые не получали прежде лечения интерфероном и (или) рибавирином, стойкий вирусологический ответ был достигнут у 84 и 85% пациентов с генотипом 2-3 (с низкой и высокой вирусной нагрузкой соответственно). Комбинация Пегасиса в дозе 180 мкг/не и рибавирина 1000/1200 мг/сут была эффективна у 65 и 47% пациентов с вирусом генотипа 1 (с низкой и высокой вирусной нагрузкой соответственно). У большинства больных, получавших Пегасис, нормализуется или снижается активность АлАТ в сыворотке крови. Тем не менее, показатель АлАТ может не нормализоваться до полного завершения курса лечения Пегасисом даже у пациентов, у которых исчезает РНК вируса гепатита С. Независимо от нормализации показателя АлАТ, определение концентрации вирусной РНК позволяет надежнее оценить эффективность лечения Пегасисом. Преимущество терапии Пегасисом по сравнению с терапией интерфероном альфа-2а продемонстрирована по результатам гистологического исследования, включая пациентов с циррозом и пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/вирус гепатита С. Препарат обеспечивает полное угнетение репликации вируса гепатита С на протяжении всего 7-дневного междозового интервала.
Возможность сокращения продолжительности лечения до 24 нед у пациентов с 1 и 4 генотипом вируса и быстрым вирусологическим ответом через 4 нед лечения базировалась на результатах исследования, согласно которому стойкий вирусологический ответ был получен у 93% таких пациентов.
Сочетанная инфекция ВИЧ/вирус гепатита С
При комбинированной терапии Пегасисом 180 мкг/нед и рибавирином 800 мг/сут на протяжении 48 нед у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/вирус гепатита С стойкий вирусологический ответ отмечался у 29% пациентов с 1 генотипом вируса, у 62% пациентов с генотипом вируса 2/3 и у 40% пациентов с любым генотипом вируса гепатита С, по сравнению с 14, 36, 12% пациентов при монотерапии Пегасисом и 7, 20, 12% при терапии интерфероном альфа-2а в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю и рибавирином в дозе 800 мг/сут соответственно.
Фармакокинетика. Фармакокинетические параметры у пациентов с хроническим гепатитом В и С не отличаются.
Всасывание. Всасывание Пегасиса продолжительное, максимальная концентрация в сыворотке крови отмечается через 72-96 ч после введения препарата. В крови препарат определяется через 3-6 ч после однократного введения. Концентрация в сыворотке крови достигает 80% максимального уровня через 24-48 ч. Абсолютная биодоступность Пегасиса составляет 84%, что аналогично биодоступности интерферона альфа-2а.
Распределение. Постоянный объем распределения в организме человека после в/в введения составляет 6-14 л. Согласно результатам исследований на крысах, препарат накапливается в тканях печени, почек и костном мозге в количестве, зависящем от концентрации в сыворотке крови. После однократного в/в введения радиоактивно меченный Пегасиса в головном мозге не определялся.
Метаболизм. Биотрансформация является основным путем клиренса Пегасиса. Особенности метаболизма Пегасиса изучены не полностью. У человека общий клиренс Пегасиса составляет приблизительно 100 мл/ч, что в 100 раз ниже, чем аналогичный показатель для нативного интерферона альфа-2а. Продукты метаболизма Пегасиса выводятся с мочой и желчью. В неизмененном виде через почки выводится меньше 10% от введенной дозы пегинтерферона альфа-2а. В то время как частица ПЭГ остается связанной с интерфероном альфа-2а, метаболизируются обе частицы.
Выведение. После в/в введения период полувыведения Пегасиса составляет примерно 60-80 ч по сравнению с 3-4 ч для стандартного интерферона. После п/к введения период полувыведения более продолжительный (диапазон от 50 до 140 ч у большинства больных). Более продолжительный период полувыведения после п/к введения возможно является не особенностью выведения препарата, а скорее следствием продолжительной абсорбции Пегасиса.
При введении Пегасиса 1 раз в неделю здоровым лицам и больным хроническим гепатитом С отмечается дозозависимое увеличение экспозиции препарата. В табл. 1 представлены фармакокинетические параметры Пегасиса у больных хроническим гепатитом С, которые получали его в дозе 180 мкг 1 раз в неделю на протяжении 48 нед.
Таблица 1. Фармакокинетические параметры Пегасиса при однократном и многократном введении в дозе 180 мкг
Фармакокинетический параметр
Больные хроническим гепатитом С, лечение в дозе 180 мкг п/к (n=16)
Однократное введение, среднее значение±SD
(диапазон)
На 48 нед,
среднее значение±SD
(диапазон)
Максимальная концентрация в крови, нг/мл
15±4
(7-23)
26±9
(10-40)
Время достижения максимальной концентрации в крови, ч
80±28
(23-119)
45±36
(0-97)
AUC1-168 (нг · ч/мл)
1820±586
(846-2609)
3334±994
(1265-4824)
Клиренс, мл/ч
83±50
(33-186)
60±25
(37-142)
Соотношение максимальной и минимальной концентрации на 48 нед
Неприменимо
1,7±0,4
(1,1-2,5)
Кумуляция
(AUC48 нед/AUCразовое введение)
Неприменимо
2,3±1,0
(1,1-4,0)
SD - стандартное отклонение
У больных хроническим гепатитом С через 5-8 нед терапии Пегасисом 1 раз в неделю сывороточные концентрации препарата становятся в 2-3 раза выше, чем после однократного введения.
После 8 нед лечения с введением препарата 1 раз в неделю дальнейшей кумуляции не происходит. Через 48 нед терапии соотношение максимальной и минимальной концентрации составляет около 1,5-2. Концентрации Пегасиса в сыворотке крови сохраняются на протяжении 1 нед (168 ч) после введения (Рисунок).
Рисунок. Средние равновесные концентрации Пегасиса у больных хроническим гепатитом С
Фармакокинетика в особых группах больных
Пациенты с нарушением функции почек
Не выявлена связь между фармакокинетическими параметрами Пегасиса и клиренсом креатинина у пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина - 20-100 мл/мин). У больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящихся на программном гемодиализе, клиренс снижался на 25-45%, а применение в дозе 135 мкг у них было эквивалентно дозе 180 мкг у больных с нормальной функцией почек. Независимо от начальной дозы или степени почечной недостаточности, больные должны находиться под наблюдением, а снижать дозу Пегасиса на протяжении всего лечения нужно в зависимости от возникновения побочных эффектов .
Фармакокинетические показатели после однократного п/к введения Пегасиса здоровым лицам женского и мужского пола были сопоставимыми.
Больные пожилого и преклонного возраста
Значение AUC умеренно увеличивается у пациентов в возрасте старше 62 лет, но максимальные концентрации у пациентов младше и старше 62 лет были одинаковы. С учетом данных по экспозиции к препарату, фармакодинамических свойств и переносимости, снижения дозы у пациентов пожилого возраста не требуется (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Пациенты с циррозом печени
Фармакокинетика Пегасиса у здоровых лиц и больных гепатитом С или В одинаковая. У больных с компенсированным циррозом экспозиция препарата и другие его фармакокинетические характеристики были такими же, как у лиц без цирроза печени.
Показания
лечение хронического вирусного гепатита С без цирроза печени или с компенсированным циррозом (в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином). Лечение хронического HВеAg-положительного и HВeAg-отрицательного вирусного гепатита В в фазе репликации, с признаками воспаления, без цирроза печени или с компенсированным циррозом.
Применение
Стандартный режим дозирования.
Препарат вводят п/к, в область передней брюшной стенки или бедра, 1 раз в неделю. Концентрация препарата снижается при его п/к введении в область плеча.
Хронический гепатит В:
При HBеAg-положительном и HВeAg-отрицательном хроническом вирусном гепатите В рекомендуемая доза Пегасиса составляет 180 мкг 1 раз в неделю п/к на протяжении 48 нед.
Хронический гепатит С
Рекомендуемая доза Пегасиса для монотерапии составляет 180 мкг 1 раз в неделю п/к на протяжении 48 нед.
При комбинированной терапии с рибавирином продолжительность терапии и доза рибавирина зависят от генотипа вируса.
У пациентов с 1 генотипом вируса гепатита С, у которых через 4 нед лечения в крови определяется РНК вирус гепатита С независимо от уровня вирусной нагрузки до начала лечения, продолжительность терапии должна составлять 48 нед. Лечение на протяжении 24 нед показано пациентам с 1 генотипом вируса гепатита С с низкой исходной вирусной нагрузкой (?800 000 МЕ/мл) и пациентам, инфицированным 4 генотипом вируса гепатита С, у которых при исследовании через 4 нед терапии не определяется РНК вируса гепатита С, которая остается отрицательной через 24 нед лечения. Однако лечение продолжительностью 24 нед может ассоциироваться с высоким риском рецидива по сравнению с лечением продолжительностью 48 нед. У таких пациентов при решении вопроса о продолжительности лечения необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. Возможность назначения сокращенного курса лечения у пациентов с 1 генотипом вируса гепатита С и высокой исходной вирусной нагрузкой (>800 000 МЕ/мл), у которых через 4 нед терапии в крови не определяется РНК вируса гепатита С, которая остается отрицательной через 24 нед лечения, должна рассматриваться с осторожностью в связи с наличием ограниченных данных о достоверном отрицательном влиянии сокращенного курса лечения на достижение стойкого вирусологического ответа. Продолжительность лечения пациентов, инфицированных 2, 3 генотипом вируса гепатита С независимо от исходной вирусной нагрузки составляет 24 нед (табл. 2).
Таблица 2. Режим дозирования Пегасиса и рибавирина
Генотип
Доза Пегасиса, мкг
Доза рибавирина
Продолжительность лечения, нед
Генотип 1, низкая вирусная нагрузка с быстрым вирусологическим ответом*
180
Масса тела <75 кг - 1000 мг,
?75 кг - 1200 мг
24 или 48
Генотип 1, высокая вирусная нагрузка с быстрым вирусологическим ответом*
180
Масса тела <75 кг - 1000 мг,
?75 кг - 1200 мг
48
Генотип 4 с быстрым вирусологическим ответом*
180
Масса тела <75 кг - 1000 мг, ?75 кг - 1200 мг
24 или 48
Генотип 1 или 4 без быстрого вирусологического ответа
180
Масса тела <75 кг - 1000 мг, ?75 кг - 1200 мг
48
Генотип 2, 3
180
800 мг
24
*Быстрый вирусологический ответ - отсутствие РНК вируса гепатита С при определении через 4 и 24 нед лечения.
Низкая вирусная нагрузка - ?800 000 МЕ/мл, высокая вирусная нагрузка - >800 000 МЕ/мл.
Сочетанная инфекция ВИЧ/вирус гепатита С
180 мкг 1 раз в неделю в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином (800 мг) на протяжении 48 нед независимо от генотипа. Безопасность и эффективность комбинированной терапии с рибавирином в дозе больше 800 мг и продолжительностью меньше 48 нед не изучена.
Прогнозирование эффективности лечения
Определение раннего вирусологического ответа (снижение вирусной нагрузки ниже порога определения или не меньше 2 log10) на 12 нед терапии позволяет прогнозировать достижение стойкого вирусологического ответа. Прогностическая ценность отсутствия стойкого вирусологического ответа при монотерапии Пегасисом составляет 98%. Похожая прогностическая ценность отсутствия стойкого вирусологического ответа выявлена у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/вирус гепатита С, получавших монотерапию Пегасисом или комбинированную терапию Пегасисом и рибавирином (100 и 98% соответственно). Прогностическая ценность стойкого вирусологического ответа в 45 и 70% выявлена соответственно у пациентов с генотипами 1 и ? при сочетанной инфекции ВИЧ/вируса гепатита С при комбинированной терапии.
Пациенты, у которых не отмечался ранний вирусологический ответ (выражающийся достижением уровня РНК вируса гепатита С, который не определяется, или хотя бы дважды зарегистрировано десятикратное снижение титра РНК вируса гепатита С по сравнению с исходным значением до конца 12 нед) или на монотерапию Пегасисом, или на комбинированную терапию Пегасисом и рибавирином, вряд ли достигнут стойкого вирусологического ответа при дальнейшем продолжении лечения. Пациентам с ранним вирусологическим ответом рекомендуется продолжать лечение до 24-48 нед. При отсутствии раннего вирусологического ответа необходимо решить вопрос об отмене терапии, поскольку частота стойкого вирусологического ответа у пациентов с отсутствующим ответом на терапию, составляет менее 2%. Тем не менее, у отдельных пациентов с циррозом печени может быть оправдано продолжение лечения Пегасисом, поскольку положительный гистологический результат может быть достигнут и при отсутствии вирусологической ремиссии. Не выявлено преимуществ терапии продолжительностью больше 24 нед у больных с генотипом 2 и 3. Результаты исследования генотипов 5 и 6 недостаточны для выработки рекомендаций по режиму дозирования.
Особые указания по дозированию (коррекция дозы)
Если коррекция дозы требуется в связи с клиническими или лабораторными побочными эффектами средней или тяжелой степени, обычно бывает достаточно снизить дозу препарата до 135 мкг. Однако в некоторых случаях нужно уменьшать дозу до 90 мкг или 45 мкг. После уменьшения выраженности побочных эффектов можно рассмотреть вопрос о повышении дозы, вплоть до начальной.
Снижение дозы рекомендуется при уменьшении числа нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови до уровня менее 750/мкл. У больных с абсолютным количеством нейтрофильных гранулоцитов меньше 500/мкл лечение следует прервать, пока этот показатель не превысит 1000/мкл. Применение Пегасиса следует возобновить в дозе 90 мкг под контролем количества нейтрофильных гранулоцитов.
Снижение дозы до 90 мкг рекомендуется при уменьшении количества тромбоцитов до уровня менее 50 000/мкл. У больных с абсолютным количеством тромбоцитов менее 25 000/мкл препарат следует отменить.
У пациентов с хроническим вирусным гепатитом С отмечают частые колебания повышенной активности функциональных печеночных проб. При лечении Пегасисом, как и другими препаратами интерферона альфа, в том числе у пациентов, находящихся в вирусологической ремиссии, отмечалось повышение активности АлАТ по сравнению с ее исходным уровнем. При прогрессирующем повышении АлАТ по сравнению с ее показателями до лечения дозу Пегасиса нужно сначала снизить до 90 мкг. Если активность АлАТ продолжает повышаться, несмотря на снижение дозы, или сопровождается повышением концентрации билирубина или признаками печеночной декомпенсации, препарат следует отменить.
У пациентов с хроническим вирусным гепатитом В возможно быстротечное повышение уровню АлАТ, который иногда превышает верхнюю границу нормы в 10 раз и может свидетельствовать об иммунном клиренсе. Продолжение терапии требует более частого контроля уровня АлАТ. При снижении дозы или временной отмене Пегасиса терапия может быть продолжена или возобновлена после нормализации активности АлАТ.
Пациенты с депрессией. При легкой степени депрессии коррекции дозы не требуется, необходимо проводить наблюдение на протяжении недели, при стабилизации состояния продолжить еженедельное наблюдение, при нормализации состояния - обычный режим наблюдения, при ухудшении - специфическая терапия (антидепрессанты). При средней степени - снижение дозы до 135 мкг (в некоторых случаях до 90 мкг), наблюдение на протяжении недели; при стабилизации состояния - продолжить прием препарата в сниженной дозе, при улучшении состояния и стабильных симптомах в течение 4 нед - обычный график наблюдения и прием препарата в сниженной или первичной дозе. При тяжелой депрессии - отмена препарата, консультация психиатра, проведение специфической терапии.
Почечная недостаточность. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начинать лечение Пегасисом необходимо с дозы 135 мкг/нед (см. Фармакокинетику и фармакодинамику у больных особых групп). Несмотря на начальную дозу или степень почечной недостаточности, пациенты должны находиться под наблюдением, а в случае возникновения побочных эффектов необходимо соответственно снизить дозу. Следует также учитывать рекомендации по применению рибавирина у больных с хронической почечной недостаточностью.
Пациентам с циррозом печени (класс А по Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. У больных с декомпенсированным поражением печени применение Пегасиса не изучалось.
Коррекция дозы рибавирина при применении в комбинации с Пегасисом
Коррекция дозы рибавирина при применении в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а у пациентов с анемией: при уровне гемоглобина меньше 10, но больше 8,5 г/дл (без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии) показано снижение дозы рибавирина до 600 мг/сут (200 мг утром и 400 мг вечером), меньше 8,5 г/дл - отмена рибавирина. Снижение уровня гемоглобина на 2 г/дл или больше на протяжении 4 нед терапии у пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе - снижение дозы рибавирина до 600 мг/сут (200 мг утром и 400 мг вечером), меньше 12 г/дл через 4 нед, несмотря на снижение дозы - отмена рибавирина.
После прекращения приема рибавирина возможно возобновление его приема в дозе 600 мг/сут с дальнейшим повышением до 800 мг/сут на усмотрение врача. Не рекомендуется повышать дозу рибавирина до начальной (1000 или 1200 мг).
Пожилой возраст. Коррекции дозы у больных пожилого возраста не требуется.
Дети. Безопасность и эффективность препарата у лиц в возрасте младше 18 лет не установлены. Р-р Пегасиса для инъекций содержит бензиловый спирт, который может вызвать у новорожденных и детей в возрасте младше 3 лет неврологические и другие осложнения, иногда с летальным исходом.
Препараты для парентерального применения перед введением необходимо проверяться визуально на наличие частиц и изменение цвета.
При лечении в домашних условиях пациенты должны быть проинформированы о порядке утилизации препарата и предупреждены о запрете повторного использования одноразовых шприцев и игл.
Противопоказания
повышенная чувствительность к интерферонам альфа, к продуктам жизнедеятельности E. coli, к полиэтиленгликолю или любому другому компоненту препарата; аутоиммунный гепатит; декомпенсированный цирроз печени, цирроз печени с суммой баллов по шкале Чайлд-Пью ?6 у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/вирусом гепатита С; возраст младше 3 лет; период беременности и кормления грудью. При комбинированной терапии с рибавирином необходимо учитывать противопоказание для применения рибавирина.
Побочные эфекты
побочные эффекты, которые отмечаются при применении альфа интерферонов в моно- или комбинированной терапии с рибавирином, могут отмечаться и при применении отдельно Пегасиса и Пегасиса в комбинации с рибавирином.
Частота и выраженность наиболее распространенных реакций при лечении Пегасисом, Пегасисом в комбинации с рибавирином и альфа интерферонами или интерфероном-альфа вместе с рибавирином одинаковы.
Наиболее распространенные побочные реакции при лечении Пегасисом или Пегасисом в комбинации с рибавирином были, как правило, легко или умеренно выражены и проходили без коррекции дозы или отмены препарата.
Побочные эффекты с частотой ?10% при лечении Пегасисом, Пегасисом/рибавирином (при применении по всем показаниям):
ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, боль в животе.
Опорно-двигательный аппарат: миалгия, артралгия.
Нервная система: головная боль, нарушения сна, бессонница, головокружение (кроме системного), нарушение концентрации внимания, депрессия, раздражимость, беспокойство.
Органы дыхания: одышка, кашель.
Кожа и ее придатки: алопеция, зуд, дерматит, сухость кожи.
Организм в целом: слабость, анорексия, снижение массы тела, тремор, лихорадка, реакции в месте инъекции, боль в спине.
Побочные эффекты, которые встречаются с частотой ?1%, но меньше 10%.
Инфекции: простой герпес, кандидоз слизистой оболочки полости рта, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, пневмония.
Система крови и лимфатическая система: лимфаденопатия, анемия, тромбоцитопения.
Эндокринная система: гипотериоз, гипертиреоз.
Нервная система: нарушение памяти, нарушение вкусовых ощущений, парестезии, гипестезии, слабость, изменения настроения, нервозность, агрессивность, снижение либидо, мигрень, сонливость.
У пациентов, которым проводили монотерапию Пегасисом или комбинированную терапию Пегасисом и рибавирином в клинических исследованиях, как и при лечении другими интерферонами, описаны единичные случаи следующих побочных эффектов: воспаление нижних отделов дыхательных путей, одышка, легочные инфильтраты, пневмония и пневмонит, в том числе с летальным исходом, инфекции кожи, наружный отит, эндокардит, депрессия, склонность к суициду, нарушение функции печени, жировая дистрофия печени, холангит, злокачественные новообразования печени, пептическая язва, желудочно-кишечные кровотечения, обратимые реакции со стороны поджелудочной железы (повышение активности амилазы и липазы в сочетании с болевым синдромом или без), АГ, суправентрикулярные аритмии, боль в грудной клетке и инфаркт миокарда, перикардит, головокружение, аутоиммунные реакции (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, псориаз, ревматоидный артрит, СКВ), миозит, периферическая нейропатия, саркоидоз, эмболия легочной артерии, рак легкого, кома и кровоизлияние в головной мозг, офтальмологическая патология, включая кровоизлияние в сетчатку, экссудат, тромбоз артерий или вен сетчатки.
Лабораторные показатели
Гематология. Как и применение других интерферонов, лечение Пегасисом в дозе 180 мкг сопровождалось снижением гематологических показателей, которые, как правило, улучшались после коррекции дозы и возвращались к исходному уровню в пределах 4-8 нед после прекращения терапии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПРИМЕНЕНИЕ). Хотя нейтропения, тромбоцитопения и анемия чаще возникали у больных с сочетанной инфекцией ВИЧ/вирусом гепатита С, большинство из них устранялось при коррекции дозы и использовании факторов роста.
Хотя лечение Пегасисом в дозе 180 мкг сопровождалось постепенным незначительным снижением уровня гемоглобина и гематокрита, коррекция дозы по поводу анемии требовалась менее, чем 1% пациентов, в том числе с циррозом печени.
Терапия Пегасисом сопровождалась снижением как общего количества лейкоцитов, так и абсолютного количества нейтрофильных гранулоцитов. Во время монотерапии снижение абсолютного количества нейтрофильных гранулоцитов до уровня меньше 500/мкл отмечалось приблизительно у 4% пациентов с вирусным гепатитом С и у 13% с ВИЧ/вирусным гепатитом С.
Применение Пегасиса сопровождается уменьшением количества тромбоцитов. В клинических исследованиях снижение количества тромбоцитов до уровня менее 50 000/мкл отмечалось приблизительно у 5% больных, чаще всего у пациентов с циррозом печени, с исходным количеством тромбоцитов около 75 000/мкл.
Функция щитовидной железы. Лечение Пегасисом сопровождалось клинически значимыми изменениями лабораторных показателей функции щитовидной железы, которые требовали проведения дополнительных клинических мероприятий (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Частота этих изменений была такая же, как при лечении другими интерферонами.
У 3% пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, получавших Пегасис или Пегасис с рибавирином, отмечено образование антител к интерферону в низком титре. Клиническое значение этого явления неизвестно. Корреляция между появлением антител и эффективностью лечения не выявлена.
Особые указания
лечение Пегасисом следует проводить под наблюдением квалифицированного врача, поскольку оно может вызвать развитие умеренно выраженных или тяжелых побочных эффектов, требующих снижения дозы, временной отмены препарата или полного прекращения терапии.
У больных, получающих лечение интерферонами, в том числе Пегасисом, могут развиваться выраженные побочные эффекты со стороны психической сферы. У пациентов, в том числе у тех, у которых ранее не диагностировали психические заболевания, могут возникнуть депрессия, суицидальная настроенность и суицидальные попытки. У больных с депрессией в анамнезе Пегасис следует использовать с осторожностью, при этом врач должен наблюдать пациента на предмет появления признаков депрессии. Еще до начала лечения Пегасисом врачу следует информировать пациента о возможном развитии депрессии. При развитии депрессии необходима консультация психиатра, следует рассмотреть вопрос о целесообразности отмены терапии.
Лечение препаратами интерферона, в том числе Пегасисом и Пегасисом в комбинации с рибавирином, может сопровождаться развитием побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, таких, как АГ, суправентрикулярные аритмии, боль в груди и инфаркт миокарда. Поэтому пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в анамнезе перед началом лечения рекомендуется провести ЭКГ-контроль. Если отмечается любое нарушение со стороны сердечно-сосудистой системы, лечение следует временно отменить.
У пациентов с компенсированным циррозом печени (класс А по Чайлд-Пью) применение Пегасиса эффективно и безопасно. Безопасность и эффективность Пегасиса у пациентов с декомпенсированной патологией печени не установлена, поэтому назначать препарат этой категории больных не рекомендуется. Если в процессе лечения Пегасисом развиваются признаки декомпенсированной печеночной недостаточности, его следует отменить.
У больных, получавших лечение Пегасисом, как и другими препаратами интерферона альфа, в том числе у пациентов с вирусологической ремиссией, отмечалось повышение активности АлАТ по сравнению с исходным уровнем. Если активность АлАТ продолжает повышаться несмотря на снижение дозы препарата или сопровождается повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или признаками декомпенсации функции печени, прием препарата следует отменить.
При введении Пегасиса, как и других белковых препаратов, могут развиваться анафилактоидные реакции. В таких случаях препарат отменяют и немедленно назначают соответствующую медикаментозную терапию.
Пегасис может вызвать развитие гипо- и гипертиреоза или ухудшать их течение. При возникновении нарушения функции щитовидной железы или ухудшении течения имеющихся заболеваний щитовидной железы, которые не подвергаются адекватной коррекции, необходимо отменить препарат.
Гипо- и гипергликемия, развитие сахарного диабета отмечалось у пациентов, получающих препараты интерферона альфа. При нарушении гликемического профиля или декомпенсации имеющегося сахарного диабета терапию Пегасисом или комбинацию Пегасиса и рибавирина не назначают, а в случае развития во время лечения - отменяют.
При лечении препаратами интерферона альфа описано обострение аутоиммунных заболеваний, поэтому у таких пациентов Пегасис следует применять с осторожностью.
Применение препаратов интерферона альфа вызывало обострение псориаза. Поэтому у таких пациентов препарат следует назначать с осторожностью, а при обострении заболевания рассмотреть вопрос об отмене препарата.
Во время терапии Пегасисом, как и другими препаратами интерферона альфа, описано возникновение легочной симптоматики. При наличии персистирующих или прогрессирующих легочных инфильтратов, или нарушении функции легких, препарат следует отменить.
В редких случаях после лечения препаратами интерферона альфа описано развитие офтальмологической патологии. Пациентам, предъявляющим жалобы на ухудшение остроты зрения или сужение полей зрения, необходимо пройти офтальмологическое обследование. Эти расстройства могут быть следствием других заболеваний, поэтому рекомендуется проводить перед началом лечения Пегасисом или Пегасисом в комбинации с рибавирином офтальмологический осмотр у больных сахарным диабетом или АГ. Лечение Пегасисом или Пегасисом с рибавирином необходимо отменить, если у больного возникли или усугубились офтальмологические расстройства.
При лечении препаратами интерферона альфа описано развитие инфекционных заболеваний (бактериальной, вирусной, грибковой этиологии). Некоторые из них сопровождались развитием нейтропении. При развитии тяжелых инфекционных осложнений Пегасис нужно отменить и назначить соответствующую терапию.
Дети. Безопасность и эффективность препарата у лиц в возрасте младше 18 лет не установлены. Р-р Пегасиса для инъекций содержит бензиловый спирт. Описаны редкие случаи развития летальных осложнений у новорожденных и грудных детей, связанные с бензиловым спиртом. Количество бензилового спирта, которое вызывает у новорожденных и грудных детей токсические проявления, неизвестно. Поэтому препарат не следует назначать этим группам пациентов.
Больные пожилого возраста. Согласно данным по фармакокинетике, переносимости и безопасности, полученным в ходе клинических исследований, коррекции дозы у больных пожилого возраста не требуется.
Хронический вирусный гепатит С
Так же как и при лечении другими интерферонами, во время терапии Пегасисом или Пегасисом/рибавирином, включая пациентов с вирусологическим ответом, наблюдается повышение активности АлАТ по сравнению с исходным значением. При прогрессирующем повышении активности АлАТ или когда наблюдается повышение уровня билирубина несмотря на снижение дозы препарата, лечение следует отменить.
Хронический вирусный гепатит В
Рекомендуется более частый контроль функции печени. В отличие от вируса гепатита С, возможно обострение заболевания, сопровождающееся быстротечным и значительным повышением активности АлАТ. Внезапное повышение уровня АлАТ при терапии Пегасисом у пациентов с вирусным гепатитом В ассоциируется с незначительными изменениями других лабораторных показателей без признаков нарушения функции печени. В половине случаев внезапного резкого повышения уровня АлАТ, которое в 10 раз превышает верхнюю границу нормы, доза Пегасиса была снижена или терапия была временно прекращена до нормализации показателя, тогда как у второй половины пациентов терапию продолжали без изменений. Рекомендуется более частый контроль функции печени.
Сочетанная инфекция ВИЧ/вирус гепатита С
У пациентов с сочетанной инфекцией и выраженным циррозом печени, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию при комбинированной терапии альфа интерферонами и рибавирином, включая Пегасис, повышен риск развития фатальной печеночной недостаточности. Во время терапии необходимо тщательно контролировать клинический статус и функцию печени. В случае развития декомпенсации (?7 баллов по шкале Чайлд-Пью) терапию следует отменить.
Результаты лабораторных исследований. До начала лечения Пегасисом больным рекомендуется провести общий клинический и биохимический анализы крови. В ходе терапии общий клинический анализ крови необходимо повторять каждые 2 нед, а биохимический - каждые 4 нед; периодически проводить дополнительные анализы.
Пегасис можно назначать при следующих лабораторных показателях: количество тромбоцитов ?90 000/мкл (у больных с циррозом или переходом в цирроз - 75 000/мкл), абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов ?1500/мкл, концентрации ТТГ и Т4 в пределах нормы, или адекватный контроль функции щитовидной железы. У пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/вирус гепатита С уровень CD4+ лимфоцитов ?200/мкл или CD4+ ?100/мкл, но <200/мкл, а РНК ВИЧ-1 <5000 копий/мл (ВИЧ-1 Monitor Test v.5).
При терапии Пегасисом снижается как общее количества лейкоцитов, так и абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов, которое обычно отмечается в первые 2 нед лечения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В клинических исследованиях дальнейшее уменьшение количества форменных элементов крови отмечалось редко. При снижении абсолютного количества нейтрофильных гранулоцитов до уровня меньше 750/мкл рекомендуется снизить дозу препарата (см. ПРИМЕНЕНИЕ). У больных с абсолютным количеством нейтрофильных гранулоцитов меньше 500/мкл препарат следует отменить, пока абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов не повысится до уровня больше 1000/мкл. В клинических исследованиях Пегасиса уменьшение абсолютного количества нейтрофильных гранулоцитов было обратимо после снижения дозы или отмены препарата. Хотя повышение температуры тела может быть обусловлено гриппоподобным синдромом, который часто отмечается на фоне интерферонотерапии, необходимо исключить другие причины лихорадки, особенно у больных с нейтропенией.
При лечении Пегасисом отмечалось уменьшение количества тромбоцитов, которое после лечения возвращалось к исходному уровню (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). При уменьшении количества тромбоцитов до уровня меньше 50 000/мкл рекомендуется снизить дозу, а при уменьшении до 25 000/мкл - отменить препарат (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Анемия (уровень гемоглобина ?10 г/дл) при клинических исследованиях отмечалась у 10,9% больных, получивших комбинированную терапию Пегасисом и рибавирином. Максимально гемоглобин снижался на 4 нед от начала лечения. Полный общий анализ крови необходимо сделать перед началом лечения, на 2-й и 4-й нед терапии и периодически повторять.
Как и при лечении другими препаратами интерферона альфа, у некоторых пациентов в процессе терапии Пегасисом отмечалась выраженная гипертриглицеридемия. Прежде чем корректировать дозу интерферона, необходимо назначить диету или медикаментозную гиполипидемическую терапию с учетом концентрации ТГ в крови натощак. После отмены Пегасиса гипертриглицеридемия быстро исчезает.
Влияние Пегасиса на фертильность у мужчин и женщин не изучалось.
Период беременности и кормления грудью
Пегасис не следует применять у беременных. Тератогенные эффекты препарата не изучались. При лечении Пегасисом, как и другими препаратами интерферона альфа, женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции.
Пегасис в комбинации с рибавирином не следует применять у беременных. Женщины репродуктивного возраста и их половые партнеры при применении комбинированной терапии Пегасиса с рибавирином должны принимать эффективные противозачаточные средства.
Неизвестно, выводится ли Пегасис или рибавирин с грудным молоком. При лечении Пегасисом и рибавирином следует прекратить кормление грудью.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами
Больным, у которых развивается головокружение, сонливость, спутанность сознания и слабость, следует избегать управления автомобилем или работы с механизмами в период лечения препаратом.
Взаимодействие
в клинических исследованиях по комбинированной терапии Пегасисом и рибавирином никаких фармакокинетических взаимодействий этих препаратов не отмечалось.
Препараты интерферона альфа могут влиять на процессы окислительного метаболизма, снижая активность ферментов печеночной микросомальной системы цитохрома Р450. Однако у здоровых мужчин п/к введение Пегасиса в дозе 180 мкг 1 раз в неделю на протяжении 4 нед не оказывало никакого влияния на фармакокинетику мефенитоина, дапсона, дебризохина и толбутамида; следовательно, у здоровых лиц лечение Пегасисом не влияет на метаболическую активность in vivo изоферментов системы цитохрома Р450 3А4, 2С9, 2С19 и 2D6.
В том же исследовании отмечалось увеличение AUC теофиллина, который является маркером активности изофермента 1А2 цитохрома Р450, приблизительно на 25%. Пегасис является умеренно активным ингибитором изофермента 1А2 цитохрома Р450. У больных, которые одновременно получают теофиллин и Пегасис, необходимо контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке крови и проводить соответствующую коррекцию дозы теофиллина.
Передозировка
описаны случаи передозировки Пегасиса при введении препарата на протяжении двух дней подряд (без соблюдения недельного интервала) и при ежедневном введении в течение одной недели (суммарная доза - 1260 мкг/нед). Каких-нибудь нетипичных или тяжелых побочных эффектов при этом не было отмечено. В клинических исследованиях при раке почки и хроническом миелолейкозе препарат вводили в дозах 540 и 630 мкг/нед. Признаками токсичности, ограничивающими дальнейшее применение препарата в указанных дозах, были общая слабость, повышение активности печеночных ферментов и нейтропения, иногда возникающие и при лечении обычными интерферонами.
Условия хранения
в защищенном от света месте в холодильнике при температуре 2-8 °С. Не замораживать, не взбалтывать.
