Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
флуконазол (2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис (1Р-1,2,4-триазол-1-ил)-2-пропанол) - противогрибковый препарат, относящийся к группе бис-триазолов. Механизм противогрибкового действия обусловлен способностью нарушать биосинтез эргостерола, необходимого для построения клеточной мембраны грибов. Эффективен при системных инфекциях, вызванных грибами рода Candida и Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, грибами рода Microsporum и Trichophyton.
Фармакокинетика Микосиста при приеме внутрь и в/в введении одинакова. Хорошо всасывается после приема внутрь. Прием пищи, антацидов не влияет на абсорбцию флуконазола. Биодоступность - более 90%. Максимальная концентрация в плазме крови после перорального приема достигается через 1-2 ч, период полувыведения - приблизительно 30 ч. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию препарата, 90% уровень равновесной концентрации достигается к 4-5-му дню лечения (при приеме 1 раз в сутки). В 1-й день лечения введение ударной дозы (в 2 раза превышающей обычную суточную) ко 2-му дню позволяет достичь уровня, соответствующего 90% равновесной концентрации. С белками плазмы крови связывается 11-12% препарата. Легко проникает в биологические жидкости организма и через ГЭБ, поэтому его можно эффективно применять и при внутричерепных инфекциях. При менингите, вызванном грибами, концентрация препарата в ликворе достигает приблизительно 80% уровня в плазме крови. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте аналогичны его концентрации в плазме крови. Во всех слоях кожи достигаются более высокие концентрации, чем в сыворотке крови. Флуконазол накапливается в роговом слое кожи. При приеме в дозе 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней лечения составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - 5,8 мкг/г; при приеме в дозе 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое кожи на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7,1 мкг/г. После 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г - в пораженных ногтях. Через 6 мес после окончания терапии флуконазол по-прежнему определяется в ногтях. Экскретируется главным образом с мочой (около 80% введенной дозы в неизмененном виде, 11% - в виде метаболитов). Длительный период полувыведения флуконазола позволяет назначать его однократно при вагинальном кандидозе и принимать 1 раз в сутки или 1 раз в неделю при курсовом применении по другим показаниям.
Показания
системный кандидоз - кандидемия, диссеминированный кандидоз (эндокарда, органов брюшной полости, дыхательных путей, мочеполовой системы, глаз); кандидоз слизистых оболочек - орофарингеальный, неинвазивный бронхопульмональный и пищеводный, кандидурия, хронический атрофический кандидоз полости рта (молочница, вызванная зубными протезами); острый или рецидивирующий кандидоз влагалища; профилактическое применение в целях снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 или более эпизодов в год); кандидозный баланит; кандидоз кожи.
Заболевания, вызванные дерматофитами, при неэффективности местного применения противогрибковых средств: микозы стоп, туловища, голени, отрубевидный лишай, онихомикоз.
Эндемические микозы: кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунным статусом.
Системные поражения, вызванные грибами рода Cryptococcus, в частности микозы дыхательных путей, кожи и слизистых оболочек, криптококковый менингит; профилактика рецидивов криптококковой инфекции у больных СПИДом.
Профилактика микозов у больных, получающих цитостатическую или лучевую терапию. Для лечения больных, перенесших трансплантацию органов и получающих антибиотики, цитостатическую и иммунодепрессивную терапию, или в случае, когда существует риск инфицирования грибами по другим причинам.
Применение
внутрь или в виде в/в инфузий (максимальная скорость введения - 10 мл/мин) в зависимости от состояния больного. Суточная доза не изменяется в зависимости от способа применения. В 100 мл инфузионного р-ра содержится 200 мг флуконазола, в 0,9% р-ре натрия хлорида.
Внутривенная инфузия совместима с такими инфузионными р-рами: 20% р-ром глюкозы, р-ром Рингера, р-ром калия хлорида в глюкозе (состав: в 1000 мл воды для инъекций - 3,8 г калия хлорида, 33,75 г безводной глюкозы, 5 г 0,1-N кислоты хлористоводородной), р-ром натрия гидрокарбоната (состав: в 1000 мл воды для инъекций - 13 г натрия гидрокарбоната), изотоническим р-ром натрия хлорида.
Взрослым суточную дозу определяют индивидуально с учетом характера и тяжести инфекции. Лечение продолжают до клинико-гематологической ремиссии (исключение - острый влагалищный кандидоз, обычно излечиваемый при однократном приеме препарата в дозе 150 мг). Преждевременное прекращение лечения приводит к возникновению рецидивов. Криптококковый менингит у больных СПИДом, а также возвратный орофарингеальный кандидоз, как правило, требуют длительного лечения.
При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных формах кандидоза Микосист обычно назначают в дозе 400 мг в 1-й день лечения, а затем - по 200 мг/сут. В зависимости от клинической картины суточную дозу можно повысить до 400 мг. Продолжительность лечения зависит от состояния больного.
При криптококковом менингите и других криптококковых инфекциях назначают 400 мг в 1-й день, затем 200-400 мг 1 раз в сутки. Продолжительность курса лечения зависит от клинической и микологической картины, а при криптококковом менингите должна составлять не менее 6-8 нед. Для профилактики криптококкового менингита у больных СПИДом после лечения можно назначить 200 мг/сут постоянно.
При орофарингеальном кандидозе суточная доза - 50-100 мг в течение 7-14 дней. Больным с тяжелыми иммунодефицитными состояниями препарат можно назначать на более длительный срок. При атрофическом кандидозе полости рта обычная суточная доза - 50 мг в течение 14 дней при одновременном проведении местного лечения. При других кандидозах слизистых оболочек, например при эзофагите, неинвазивном бронхопульмональном кандидозе, кандидурии, мукокутанном кандидозе, обычно назначают в дозе 50-100 мг/сут в течение 14-30 дней. При тяжелых поражениях слизистых оболочек, вызванных грибами рода Candida, суточную дозу можно повысить до 100 мг.
Для предупреждения рецидивов кандидоза у больных со сниженным иммунитетом препарат назначают в суточной дозе 50-400 мг.
При микозах стоп, туловища, голени, вызванных дерматофитами, и кандидозе кожи рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг/сут. Лечение проводят в течение 2-4 нед, но при микозах стоп может потребоваться 6-недельный курс. Для лечения отрубевидного лишая рекомендуемая доза - 50 мг/сут в течение 2-4 нед. При онихомикозе рекомендуемая доза - 150 мг 1 раз в неделю до полного замещения зараженного ногтя здоровым. Для роста ногтя обычно требуется 3-6 мес, для роста ногтей на больших пальцах стоп требуется более длительное время - до 6-12 мес. Скорость роста ногтей неодинаковая, в пожилом возрасте она замедляется.
При паракокцидиоидомикозе, гистоплазмозе, споротрихозе Микосист применяют в дозе 200-400 мг/сут в течение 1-2 лет. При кокцидоидомикозе дозу определяют индивидуально и лечение длится в течение 1-2 лет.
При остром влагалищном кандидозе применяют 150 мг флуконазола однократно. При хронических, часто рецидивирующих влагалищных кандидозах курс лечения можно повторить: 150 мг/мес в течение нескольких месяцев.
При почечной недостаточности дозу необходимо снизить в зависимости от степени нарушений функции. При однократном введении препарата (влагалищный кандидоз) дозу изменять не следует. При непрерывной терапии больным со сниженной функцией почек лечение следует начинать с ударной дозы - 50-400 мг. Затем частоту применения или дозу изменяют с учетом клиренса креатинина:
Клиренс креатинина, мл/мин
Доза
>50
Каждые 24 ч в обычной суточной дозе
11-50
Каждые 48 ч в обычной суточной дозе или каждые 24 ч половину обычной суточной дозы
При хроническом гемодиализе
Одна суточная доза после каждой процедуры диализа
Больным пожилого возраста при нормальной функции почек препарат можно назначать в обычной дозе для взрослых. При почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) дозу следует снизить.
Детям, как и взрослым, дозу и длительность лечения определяют индивидуально в зависимости от клинического и микологического эффекта. Флуконазол применяют ежедневно 1 раз в сутки. Суточная доза не должна превышать максимальную дозу для взрослых.
При кандидозе слизистых оболочек в 1-е сутки назначают 6 мг/кг, затем по 3 мг/кг в сутки. При системных кандидозах или криптококковой инфекции рекомендуемая доза - 6-12 мг/кг в зависимости от тяжести заболевания.
С профилактической целью детям с нейтропенией препарат назначают в суточной дозе 3-12 мг/кг.
При нарушении функции почек суточную дозу для детей необходимо снизить в соответствии с указанием для взрослых.
Детям в первые недели жизни препарат назначают в такой же дозе (в мг/кг), что и детям более старшего возраста, но каждые 3 дня, то есть с интервалом 72 ч, поскольку у новорожденных флуконазол выводится медленно. Детям в возрасте 3-4 нед ту же дозу применяют каждые 2 дня, то есть с интервалом 48 ч.
Противопоказания
абсолютное - повышенная чувствительность к флуконазолу или другим производным азола. В период беременности в связи с отсутствием достаточного клинического опыта применения препарата следует тщательно сопоставить пользу и риск лечения, назначая Микосист только по жизненным показаниям. Грудное вскармливание при курсовом лечении препаратом противопоказано. Лечение детей проводят только по жизненным показаниям в тех случаях, когда не существует альтернативного лечения.
Побочные эфекты
тошнота, рвота, боль внизу живота, метеоризм, диарея, кожная сыпь, головная боль. У некоторых больных, прежде всего с тяжелым основным заболеванием (онкологическая патология, СПИД), возможно поражение почек и печени, нарушение кроветворения, однако их причинно-следственная связь с приемом флуконазола не установлена. Кожные реакции (синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, буллезная сыпь, полиморфная эритема) наиболее вероятны у пациентов с приобретенными иммунодефицитными состояниями; при появлении кожной сыпи лечение флуконазолом необходимо прекратить. У больных СПИДом, принимавших флуконазол, отмечались судороги, лейкопения, тромбоцитопения и алопеция, однако причинно-следственная связь с приемом препарата не установлена. Подобно другим производным азола, при лечении флуконазолом могут развиваться анафилактические реакции. При возникновении симптомов, указывающих на поражение печени, прием флуконазола следует прекратить. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно обратимо; симптомы исчезают после прекращения терапии.
Особые указания
лечение можно начинать при отсутствии результатов микологического исследования, но при их получении необходима соответствующая коррекция фунгицидной терапии.
В 100 мл инфузионного р-ра содержится 15 ммоль ионов Na+, что необходимо учитывать при лечении больных, которым следует ограничивать введение натрия.
Взаимодействие
несмотря на отсутствие данных о химической несовместимости, смешивать препарат с другими инфузионными р-рами не рекомендуется.
При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами может вызывать удлинение протромбинового времени (в среднем на 12%).
Флуконазол может тормозить метаболизм пероральных противодиабетических препаратов (производных сульфонилмочевины) с развитием гипогликемии.
Тиазидные диуретики могут повышать уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 40%. Флуконазол может значительно повышать уровень фенитоина в плазме крови, поэтому при их одновременном применении следует контролировать уровень фенитоина в крови.
При назначении флуконазола больным, длительно получающим рифампицин, AUC для флуконазола уменьшалась на 25%, а период полувыведения - на 20%, что может потребовать повышения дозы препарата.
При одновременном применении флуконазола с циклоспорином рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в плазме крови.
Флуконазол может снижать клиренс теофиллина в среднем на 18%, что может потребовать снижения дозы последнего.
Производные азола при сочетании с терфенадином могут вызывать развитие аритмий.
При одновременном применении флуконазола с цидовудином возможно увеличение AUC для последнего на 20-74%, что требует мониторинга его концентрации в крови.
Передозировка
промывают желудок, назначают симптоматическое лечение. Форсированный диурез ускоряет почечную экскрецию препарата. Трехчасовой гемодиализ снижает концентрацию препарата в плазме крови приблизительно на 50%.
Условия хранения
при температуре 15-30 °С.
