Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Механизм действия. Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, который превращает ГМГ-КоА в мевалонат, который является предшественником ХС. Основным местом действия розувастатина является печень — мишень действия препаратов, снижающих уровень ХС. Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов ХС ЛПНП на поверхности клеток, усиливая захват и катаболизм ХС ЛПНП, и угнетает синтез ХС ЛПОНП в печени, поэтому снижает общее количество частиц ХС ЛПОНП и ХС ЛПНП.
Фармакодинамические свойства
Известно, что розувастатин снижает повышенное содержание ХС ЛПНП, общего ХС и ТГ, повышает содержание ХС ЛПВП, а также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), ХС неЛПВП, ХС ЛПОНП, ТГ ЛПОНП и повышает уровень аполипопротеина A-1 (АпоА-1). Терапевтический эффект достигается в течение одной недели после начала лечения, через 2 нед достигается 90% максимально возможного эффекта. Обычно максимально возможный терапевтический эффект достигается через 4 нед и поддерживается на достигнутом уровне при дальнейшем приеме препарата.
Фармакокинетика
Абсорбция. Сmax розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.
Распределение. Розувастатин активно захватывается печенью, которая является основным местом синтеза ХС и метаболизма ХС ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет около 134 л. >90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.
Метаболизм. Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин не является субстратом, который активно метаболизируется ферментами системы цитохрома P450. CYP 2C9 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме, в то время как изоферменты CYP 2C19, CYP 3A4 и CYP 2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основные метаболиты — N-десметил и лактоновые метаболиты. Метаболит N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин. Лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное — его метаболитами.
Выведение. Около 90% принимаемой дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин), а оставшаяся часть выводится в неизмененном виде почками. Около 5% выделяется с мочой в неизмененном виде. Т½ из плазмы крови составляет 19 ч и не изменяется при повышении дозы препарата. Средняя геометрическая величина клиренса в плазме крови составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КoA-редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик ХС через мембраны — транспортный протеин С органических анионов (OATP-C). Этот переносчик играет большую роль в выведении розувастатина печенью.
Линейность. Системное действие розувастатина увеличивается пропорционально дозе препарата. Изменений фармакокинетических параметров при приеме препарата несколько раз в сутки не отмечается.
Особые группы пациентов
Возраст и пол. Не было выявлено клинически значимого влияния возраста и пола на фармакокинетику розувастатина.
Этнические группы. Сравнительные исследования фармакокинетики показали двукратное увеличение среднего значения AUC и Cmax у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с показателями у представителей европеоидной расы. У индусов было отмечено превышение примерно в 1,3 раза среднего значения AUC и Cmax. При этом анализ показателей фармакокинетики для всей исследуемой группы пациентов не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике препарата среди пациентов европеоидной и негроидной расы.
Почечная недостаточность. У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью концентрация розувастатина или N-десметил метаболита в плазме крови существенно не изменяется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) отмечали 3-кратное повышение плазменной концентрации и 9-кратное повышение концентрации N-десметил метаболита по сравнению со здоровыми добровольцами. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Печеночная недостаточность. Отсутствуют данные об увеличении системного действия розувастатина у лиц с оценкой ≤7 баллов по шкале Чайлд-Пью. Однако у пациентов с оценкой 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью было отмечено удлинение Т½ примерно в 2 раза по сравнению с аналогичным показателем у пациентов с более низкими показателями по шкале Чайлд-Пью. Опыта применения препарата для лечения лиц с оценкой >9 баллов по шкале Чайлд-Пью нет.
Показания
первичная гиперхолестеринемия (тип IIa, за исключением семейной гетерозиготной гиперхолестеринемии) или смешанная дислипидемия (тип IIb), как дополнение к диетотерапии, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например физические упражнения, уменьшение массы тела) недостаточны.
Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия как дополнение к диетотерапии и другим методам липидоснижающей терапии (например ЛПНП-аферез) или в случаях, когда такая терапия недостаточно эффективна.
Профилактика сердечно-сосудистых нарушений. Для снижения риска возникновения серьезных сердечно-сосудистых нарушений у взрослых пациентов с повышенным риском развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (например возраст, АГ, низкий уровень ХС ЛПВП, повышенный уровень СРБ в сыворотке крови, курение и наличие в семейном анамнезе раннего развития ИБС).
Лечение атеросклероза. С целью замедления или отсрочки прогрессирования заболевания у пациентов, которым показана липидоснижающая терапия.
Применение
до начала лечения пациенту рекомендована стандартная диета, направленная на снижение уровня ХС, которой необходимо придерживаться и после назначения препарата. Дозу препарата следует подбирать в соответствии с целью терапии, эффективностью лечения и с учетом требований современных рекомендаций.
Мертенил принимают внутрь, в любое время суток, независимо от приема пищи, 1 раз в сутки.
Рекомендовано назначение препарата в начальной дозе 5 или 10 мг внутрь 1 раз в сутки как пациентам, которые ранее не принимали статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы), так и лицам, которые принимали подобные препараты. При выборе начальной дозы необходимо принимать во внимание исходную концентрацию ХС у пациента и другой риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, а также потенциальный риск развития побочных реакций (см. ниже).
При необходимости через 4 нед можно корректировать дозу препарата.
Учитывая повышение частоты развития побочных реакций при приеме препарата в дозе 40 мг по сравнению с более низкими дозами (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), титрование препарата до максимальной дозы 40 мг необходимо проводить только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (в частности с семейной гиперхолестеринемией), у которых применение в дозе 20 мг не привело к достижению целевого уровня ХС и которые должны находиться под наблюдением врача (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). При назначении дозы 40 мг рекомендовано тщательное наблюдение врача.
Применение у пациентов пожилого возраста
Для пациентов в возрасте старше 70 лет рекомендовано назначение препарата в начальной дозе 5 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Другой коррекции дозы в связи с возрастом пациента не требуется.
Дозировка препарата у пациентов с нарушением функции почек
Для пациентов с нарушением функции почек легкой степени коррекции дозы не требуется. Для пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин) рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5 мг. Пациентам с почечной недостаточностью средней тяжести назначение препарата в дозе 40 мг противопоказано. Назначение препарата Мертенил в любых дозах противопоказано пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Дозировка препарата у пациентов с печеночной недостаточностью
Повышение системной концентрации розувастатина у пациентов с баллом ≤7 по шкале Чайлд-Пью не выявлено. Однако повышение системной концентрации препарата отмечено у пациентов с баллом 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью. У таких пациентов следует контролировать функцию почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Данные о приеме препарата пациентами с баллом ≥9 по шкале Чайлд-Пью отсутствуют, поэтому при тяжелой печеночной недостаточности применение препарата не рекомендуется. Пациентам с заболеваниями печени в активной фазе Мертенил противопоказан (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Расовая принадлежность
У пациентов монголоидной расы возможно повышение системной концентрации розувастатина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Максимальная суточная доза — 20 мг. Назначение препарата в дозе 40 мг этой группе пациентов противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Дозировка у пациентов, предрасположенных к миопатии
Рекомендуемая начальная суточная доза для пациентов с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии, составляет 5 мг . Максимальная суточная доза — 20 мг. Назначение препарата в дозе 40 мг таким пациентам противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Противопоказания
пациентам с гиперчувствительностью к розувастатину или любому из вспомогательных веществ препарата;
пациентам с заболеваниями печени в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии, со стойким повышением активности печеночных трансаминаз, а также повышением уровня любой трансаминазы в плазме крови более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы;
пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);
пациентам с миопатией;
пациентам, одновременно принимающим циклоспорин;
период беременности и кормления грудью;
женщинам репродуктивного возраста, не применяющим надежные средства контрацепции;
пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Назначение препарата в дозе 40 мг противопоказано пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии/рабдомиолиза. Такие факторы включают:
умеренно выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин);
гипотиреоз;
наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
злоупотребление алкоголем;
состояния, которые могут приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови;
принадлежность к монголоидной расе;
одновременный прием фибратов
Побочные эфекты
нарушение сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения;
амнезия;
депрессия;
сексуальные нарушения;
крайне редкие случаи развития интерстициальной болезни легких при приеме, особенно длительном, отдельных статинов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота развития побочных реакций дозозависима. Частота поступления сообщений о развитии рабдомиолиза, серьезных побочных реакций со стороны почек, печени (проявляются повышением активности печеночных трансаминаз) повышается у пациентов при приеме розувастатина в дозе 40 мг.
Влияние на почки. При приеме розувастатина отмечали протеинурию (при использовании тест-полосок), преимущественно канальцевого происхождения. Изменения содержания белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до уровня ++ и выше) были выявлены у <1% пациентов, принимавших 10 и 20 мг розувастатина, и примерно у 3% пациентов, принимавших препарат в дозе 40 мг.
Минимальное изменение количества белка в моче, выраженное в изменении от нулевого уровня или следового количества до уровня +, отмечено при приеме препарата в дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась и самостоятельно проходила в процессе лечения. Не была установлена причинная связь между протеинурией и острыми или прогрессирующими заболеваниями почек.
У некоторых пациентов, проходивших курс лечения розувастатином, отмечали гематурию, но известно, что частота возникновения таких случаев очень низкая.
Влияние на скелетные мышцы. Действие на скелетные мышцы, вызывающее миалгию, миопатию (включая миозит) и в редких случаях — рабдомиолиз с развитием или без ОПН, отмечено у пациентов, принимавших любую дозу розувастатина, особенно дозу выше 20 мг. Повышение содержания КФК в зависимости от принимаемой дозы выявлено у пациентов, принимавших розувастатин, но в большинстве случаев эти проявления были незначительными, бессимптомными и временными. Если содержание КФК в 5 раз превышает верхнюю границу нормы, то лечение следует прекратить.
Влияние на печень. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин вызывает дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз. При этом в большинстве случаев это повышение было умеренно выраженным, бессимптомным и преходящим.
Передозировка
специфического лечения при передозировке не существует. В случае передозировки рекомендуют проводить симптоматическое лечение и поддерживающие мероприятия. Следует контролировать функцию печени и степень активности КФК. Гемодиализ в данном случае, вероятно, малоэффективен.
Условия хранения
в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Не требует специальных температурных условий хранения.
