Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
ритуксимаб - химерические моноклональные антитела мыши/человека, которые специфически связываются с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. Этот антиген экспрессируется более чем в 95% случаев В-клеточных неходжкинских лимфом. После связывания с антителом CD20 не интернализируется и не удаляется из клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в плазме крови в виде свободного антигена и потому не конкурирует за связывание с антителами.
Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, которые вызывают лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементзависимую цитотоксичность (КЗС) и антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦТ). Кроме того, проведенные in vitro исследования показали, что ритуксимаб сенсибилизирует линии В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов.
Медиана количества В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается до уровня ниже нормы, а через 6 мес начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме между 9-м и 12-м месяцем после завершения терапии. У 67 больных, обследованных на предмет наличия антител к белкам мыши, эти антитела не выявлены. Антихимерические антитела были выявлены меньше чем у 1% (3 больных) из 355 обследованных.
Эффективность
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярные лимфомы
В клинических исследованиях больные с рецидивирующей или резистентной к терапии В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной лимфомой получали Мабтеру в дозе 375 мг/м2 в виде четырех в/в инфузий, проведенных с интервалом в 1 нед. Суммарная частота ремиссии составила 48%, полной ремиссии - 6%, частичной ремиссии - 42%. Медиана времени до прогрессирования заболевания у больных, отвечавших на терапию, составляла 13 мес.
Мультивариантный анализ показал, что суммарная частота ремиссии у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (по классификации IWF) была выше, чем с подтипом А (58 и 12% соответственно); у больных с наибольшим опухолевым очагом диаметром менее 5 см - выше, чем с очагом диаметром более 7 см (53 и 38%) и у больных с чувствительным к химиотерапии рецидивом - выше, чем с резистентным к химиотерапии (продолжительность ремиссии меньше 3 мес) (53 и 36% соответственно). Суммарная частота ремиссии у пациентов, ранее перенесших аутологичную трансплантацию костного мозга, достигала 78%. Такие факторы, как возраст старше 60 лет, экстранодальная локализация поражений, предыдущая терапия антрациклинами и поражение костного мозга, не коррелировали с более низкой частотой ремиссии.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
В рандомизированном открытом исследовании у 399 пациентов пожилого и преклонного возраста (60-80 лет), ранее не лечившиеся, с диффузной В-крупноклеточной лимфомой получали стандартную химиотерапию по схеме CHOP (циклофосфамид 750 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, винкристин 1,4 мг/м2 максимум до 1 мг в 1-й день и преднизолон 40 мг/м2 в 1-5-й день) каждые 3 нед, всего 8 циклов, или Мабтеру в дозе 375 мг/м2 плюс схему CHOP (R-CHOP). Мабтеру вводили в первый день терапевтического цикла. Анализ эффективности был проведен у 328 пациентов. Медиана продолжительности наблюдения - около 12 мес. Применение схемы R-CHOP приводило к статистически достоверному повышению \"бессобытийной\" выживаемости по сравнению с таковым при использовании только схемы CHOP (р=0,0002) (\"событиями\" считали летальные исходы, рецидивы или прогрессирование лимфомы, а также назначение новой схемы антилимфоматозной терапии). Применение схемы R-CHOP снизило риск указанных событий на 48%. Это различие объяснялось меньшей частотой прогрессирования заболевания на фоне терапии и меньшей частотой рецидивов после достижения полной ремиссии. Общая выживаемость в группе R-СНОР по сравнению с группой CHOP повышалась (p=0,0055), при этом риск летального исхода снизился на 49%. Терапия по схеме R-CHOP имела также такие клинические преимущества перед схемой CHOP, как частота полной ремиссии до конца курса лечения (71 и 59% соответственно, р=0,0176), продолжительность жизни без прогрессирования заболевания (р=0,0001) и выживание без признаков болезни (р=0,0048). Риск прогрессирования снижался на 51%, а риск рецидива после полной ремиссии - на 55%. Терапия по схеме R-CHOP имела преимущества при лимфомах как низкой, так и высокой степени злокачественности (баллы международного прогностического индекса с поправкой на возраст 0-1 и 2-3 соответственно): в группе низкого риска вероятность \"события\" снижалась на 69%, в группе высокого риска - на 36%.
Ревматоидный артрит
Эффективность и безопасность терапии Мабтерой больных с ревматоидным артритом были продемонстрированы в трех многоцентровых рандомизированных контролируемых двойных слепых исследованиях. В целом 990 больных получили 1 курс лечения; 301 пациент - 2 или более курсов.
Пациенты получали курс терапии Мабтерой, который состоял из 2 в/в введений по 1000 мг (перерыв между введениями - 15 дней) в комбинации с метотрексатом в дозе 10-25 мг/нед. Перед введением Мабтеры больным в/в вводился метилпреднизолон в дозе 100 мг. Большинство больных получали преднизолон внутрь на протяжении 15 дней.
Исследование 1 - двойное слепое сравнительное исследование, включавшее 517 пациентов, лечение которых ингибиторами фактора некроза опухоли было неэффективным. У пациентов, принимающим участие в исследовании, был диагностирован активный ревматоидный артрит согласно критериям Американской коллегии ревматологов (ACR). Пациенты принимали Мабтеру по схеме лечения, которая состояла из 2 в/в введений по 1000 мг (перерыв между введениями - 15 дней) в комбинации с метотрексатом внутрь в дозе 10-25 мг/нед. Все пациенты получали преднизолон внутрь в дозе 60 мг на 2-7-й день и 30 мг на 8-14-й день после первого введения Мабтеры.
Исследование 2 - рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, в котором сравнивались 2 разные дозы ритуксимаба с в/в введением кортикостероидов или без него, в комбинации с метотрексатом (1 раз в неделю) у больных с активным ревматоидным артритом, предыдущая терапия которого препаратами, модифицирующими течение заболевания, оказалась неэффективной.
Исследование 3 - двойное слепое контролируемое исследование, в котором изучалась монотерапия ритуксимабом и ритуксимабом в комбинации с циклофосфамидом или метотрексатом у больных с активным ревматоидным артритом, предыдущая терапия которого препаратами, модифицирующими течение заболевания, оказалась неэффективной.
Пациенты контрольной группы во всех исследованиях получали метотрексат (10-25 мг 1 раз в неделю).
Оценка лабораторных данных
В целом в клинических исследованиях у 54 из 990 больных с ревматоидным артритом (5,5%) определялись человеческие антихимерические антитела. Наличие человеческих антихимерических антител не ассоциировалось с клиническим ухудшением или с повышенным риском развития побочных реакций при последующих инфузиях у этих пациентов.
У пациентов с положительным ревматоидным фактором отмечалось выраженное снижение его концентрации после лечения ритуксимабом во всех трех исследованиях (рисунок).
Рисунок. Изменения концентрации (%) ревматоидного фактора в исследовании 1 (анализ всех включенных больных, больные с положительным ревматоидным фактором)
Концентрация иммуноглобулинов в плазме крови, общее количество лимфоцитов и лейкоцитов находились в пределах нормы во время терапии ритуксимабом, за исключением транзиторного уменьшения количества лейкоцитов через 4 нед после введения препарата. Титры IgG-антигенспецифических антител к возбудителям эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы, столбняка, гриппа и стрептококка оставались устойчивыми через 24 нед после введения ритуксимаба.
Влияние ритуксимаба на биомаркеры изучалось у пациентов, принимающих участие в исследовании 3. В данном исследовании изучалось влияние одного курса лечения ритуксимабом на уровень биохимических маркеров, в частности маркеров воспаления (интерлейкин 6, C-реактивный белок и др.), синтез аутоантител (ревматоидный фактор), обмен веществ в костной ткани (остеокальцин и терминальный пептид проколлагена 1N (P1NP). Лечение ритуксимабом в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или циклофосфамидом приводило к достоверному уменьшению уровней воспалительных маркеров по сравнению с монотерапией метотрексатом на протяжении 24 нед наблюдения. Уровень маркеров обмена веществ в костной ткани, остеокальцин и P1NP, были значительно большими в группе пациентов, которые принимали ритуксимаб по сравнению с пациентами, принимающими только метотрексат.
Распределение и выведение
У пациентов с неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной лимфомой, принимающих препарат путем в/в инфузии в дозах 125, 250 или 375 мг/м2 поверхности тела четырехкратно по 1 разу в неделю, концентрации антител в сыворотке крови возрастали по мере повышения дозы. У больных, получавших препарат в дозе 375 мг/м2, после первой инфузии средний период полувыведения ритуксимаба из сыворотки крови составил 68,1 ч; максимальная концентрация в крови - 238,7 мкг/мл; а средний плазменный клиренс - 0,0459 л/ч. После четвертой инфузии средний период полувыведения из сыворотки крови, максимальная концентрация и плазменный клиренс составили 189,9 ч, 480,7 мкг/мл и 0,0145 л/ч соответственно. Различия в концентрациях препарата в сыворотке крови у разных пациентов были выраженными.
У пациентов с положительным эффектом после приема ритуксимаба сывороточные концентрации препарата до и после четвертой инфузии и после лечения были достоверно выше. Сывороточные концентрации препарата отрицательно коррелировали с размером опухоли. Обычно ритуксимаб можно определить в организме на протяжении 3-6 мес после последней инфузии.
У больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой распределение и выведение ритуксимаба специально не изучались, однако имеющиеся данные позволяют заключить, что сывороточные концентрации ритуксимаба у этих пациентов подобны таковым у больных с неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной лимфомой, которые получали препарат в тех же дозах.
Ревматоидный артрит
После двух в/в введений ритуксимаба в дозе 1000 мг (период между введениями - 2 нед), средний период полувыведения - 20,8 дней (диапазон 8,58-35,9 дней), средний системный клиренс - 0,23 л/сут (диапазон 0,091-0,67 л/сут), средний объем распределения - 4,6 л (диапазон 1,7-7,51 л). Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется. После двух в/в введений ритуксимаба в дозе 500 и 1000 мг (период между введениями - 2 нед) средние значения максимальной концентрации - 183 мкг/мл (диапазон 81,8-279 мкг/мл) и 370 мкг/мл (диапазон 212-637 мкг/мл), средний период полувыведения - 17,9 дня (диапазон 12,3-31,3 дня) и 19,7 дня (диапазон 12,3-34,6 дня) соответственно. Нет фармакокинетических данных при проведении многократных курсов терапии.
Нет фармакокинетических данных у больных с нарушением функции печени и почек.
Показания
Неходжкинские лимфомы
Рецидивирующие или резистентные к химиотерапии В-клеточные, СD20-положительные неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярные.
CD20-положительные диффузные В-крупноклеточные неходжкинские лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP.
Фолликулярные лимфомы III-IV стадии, резистентные к химиотерапии или рецидивирующие (вторые и дальнейшие рецидивы после химиотерапии).
Ранее нелеченные фолликулярные лимфомы III-IV стадии в комбинации с CVP- химиотерапией.
Поддерживающая терапия фолликулярных лимфом после получения ответа на индукционную терапию.
Ревматоидный артрит
Активный ревматоидный артрит у взрослых в комбинации с метотрексатом при неэффективности лечения ингибиторами фактора некроза опухоли.
Применение
Инструкции по применению препарата и уничтожению использованных материалов
Нужное количество Мабтеры набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации ритуксимаба (1-4 мг/мл) во флаконе (пакете) для инфузий со стерильным, апирогенным 0,9% р-ром натрия хлорида или 5% р-ром глюкозы. Для перемешивания р-ра осторожно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Препарат перед применением вначале нужно осмотреть на предмет выявления посторонних примесей или изменения окраски р-ра.
Приготовленные инфузионные р-ры Мабтеры стабильны на протяжении 12 ч при комнатной температуре. Если приготовленный р-р не будет использован сразу же, его можно хранить в холодильнике (при температуре 2-8 °С) на протяжении 24 ч. Поскольку Мабтера не содержит антимикробных консервантов, нужно обеспечить сохранение стерильности приготовленного р-ра.
Стандартный режим дозирования
Неходжкинские лимфомы
Мабтеру вводят путем в/в инфузии через отдельный катетер.
Перед каждой инфузией Мабтеры необходимо проводить премедикацию, состоящую во введении анальгетика/антипиретика (например парацетамола) и антигистаминного препарата (например дифенгидрамина). Следует проводить и премедикацию ГКС в том случае, если Мабтера не применялась в комбинации с СНОР или CVP-химиотерапией.
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная лимфома
При монотерапии Мабтерой рекомендуемая доза составляет 375 мг/м2 поверхности тела. Препарат вводится путем в/в инфузии 1 раз в неделю на протяжении 4 нед.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
Мабтеру следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Рекомендуемая доза Мабтеры - 375 мг/м2 поверхности тела - вводится в 1-й день каждого цикла химиотерапии после в/в введения кортикостероидного компонента схемы CHOP. Другие компоненты схемы СНОР (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) следует применять после назначения Мабтеры.
Повторное применение в случае рецидива неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной лимфомы
Больным, у которых был отмечен положительный эффект лечения во время первого курса терапии Мабтерой, препарат можно назначить повторно при рецидиве, при этом частота ремиссий у больных, которые проходят повторные курсы лечения такая же, как и при первом курсе терапии.
Ранее нелеченные фолликулярные лимфомы III-IV стадии в комбинации с CVP-химиотерапией
Рекомендуемая доза Мабтеры в комбинации с химиотерапией по схеме CVP (циклофосфамид, винкристин и преднизолон) составляет 375 мг/м2 поверхности тела, вводится в 1-й день каждого цикла химиотерапии после в/в введения кортикостероидного компонента схемы CVP на протяжении 8 циклов (один цикл составляет 21 день).
Поддерживающая терапия фолликулярных лимфом
Больным, у которых индукционная терапия была эффективной, Мабтеру назначают в дозе 375 мг/м2 поверхности тела, которую вводят 1 раз в 3 мес до прогрессирования заболевания или максимум на протяжении 2 лет.
Первое введение препарата
Рекомендуемая скорость инфузии составляет 50 мг/ч. В дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.
Следующие введения препарата
Следующие инфузии Мабтеры можно начинать со скорости введения 100 мг/ч и увеличивать на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
Коррекция дозы в процессе терапии
Уменьшать дозу Мабтеры не рекомендуется. Если Мабтера вводится в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP или CVP, нужно пользоваться стандартными рекомендациями относительно снижения дозы химиотерапевтических препаратов.
Ревматоидный артрит
Курс терапии Мабтерой состоит из 2 в/в введений препарата по 1000 мг. Рекомендуемая доза Мабтеры составляет 1000 мг в/в. Следующее введение препарата в дозе 1000 мг проводится через 2 нед. В зависимости от симптомов заболевания возможно дальнейшее применение Мабтеры.
Больным ревматоидным артритом с целью снижения частоты и уменьшения выраженности инфузионных реакций за 30 мин до применения Мабтеры необходимо ввести метилпреднизолон в дозе 100 мг в/в.
Первая инфузия
Рекомендуемая начальная скорость инфузии составляет 50 мг/ч. В дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.
Следующие инфузии
Следующие инфузии Мабтеры можно начинать со скорости введения 100 мг/ч и увеличивать на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
Дозирование в особых случаях
Дети. Безопасность и эффективность Мабтеры у детей не установлены.
Больные пожилого возраста (старше 65 лет)
Коррекция дозы у больных пожилого возраста не требуется.
Противопоказания
гиперчувствительность к любому компоненту препарата или к белкам мыши.
Побочные эфекты
Монотерапия Мабтерой
У больных с высокой опухолевой нагрузкой (размеры одиночных очагов более 10 см в диаметре) частота тяжелых (III-IV степени) побочных эффектов повышена.
Инфузионные реакции. У большинства больных во время первой инфузии Мабтеры отмечается инфузионный симптомокомплекс, проявляющийся лихорадкой с ознобом. Другие часто наблюдавшиеся инфузионные симптомы включают тошноту, крапивницу, слабость, головную боль, приливы крови, зуд, бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек гортани, ринит, рвоту, гипотензию, боль в очагах заболевания. Как правило, эти реакции возникают на протяжении 30 мин-2 ч после начала первой инфузии и исчезают после замедления или прекращения введения Мабтеры и проведения соответствующих терапевтических мероприятий (в/в введение изотонического р-ра натрия хлорида, дифенгидрамина и парацетамола). Во время первой инфузии частота подобных реакций составляет 80% (из них 7% - III-IV степени тяжести), при следующих инфузиях снижается приблизительно до 40% (5-10% III-IV степени тяжести). У 32 (10%) больных отмечалась артериальная гипотензия легкой и умеренной степени тяжести, которая требовала прерывания инфузии Мабтеры и проведения в/в введения физиологического р-ра или без него. Ангионевротический отек был описан у 41 (13%) больного, у одного больного - в тяжелой форме. Бронхоспазм развился у 24 (8%) пациентов, у четверти этих больных потребовалось применение бронходилататоров.
Иммунологические реакции и инфекции
Хотя Мабтера приводит к истощению пула В-клеток у 70-80% больных и уменьшению концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови у небольшого количества пациентов, частота инфекций при этом не превышает ожидаемую для этой популяции больных. Во время лечения у 50 больных в базовом исследовании развилось 68 эпизодов инфекции (III степени тяжести - 6 случаев, IV степени тяжести - ни одного). Ни одно из 6 серьезных инфекционных осложнений не сопровождалось нейтропенией. Серьезные бактериальные осложнения включали сепсис, вызванный листериями (1 случай), стафилококковую бактериемию (1 случай) и полимикробный сепсис (1 случай). Бактериальные инфекции, возникшие после окончания лечения (от 30 дней до 11 мес после последнего введения препарата), включали сепсис (1 случай); вирусные инфекции включали простой герпес (2 случая) и опоясывающий лишай (3 случая).
Побочные эффекты во время повторных курсов лечения
21 пациент получил больше чем один курс Мабтеры. Процент больных с побочными эффектами был таким же, как и при первом курсе лечения. При повторной терапии чаще отмечались следующие явления: астения, раздражение глотки, приливы крови, тахикардия, анорексия, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, периферические отеки, головокружение, депрессия, респираторная симптоматика, ночная потливость, зуд.
Побочные эффекты со стороны системы кроветворения
Во время терапии (до 30 дней после последнего введения препарата) тяжелая тромбоцитопения и нейтропения развилась у 1,3 и 1,9% больных соответственно, а выраженная анемия - у 1% больных. После лечения Мабтерой описаны 1 случай транзиторной апластической анемии (аплазия только эритроцитарного ростка кроветворения) и 2 случая гемолитической анемии.
Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. Во время инфузии Мабтеры аритмия развилась у 4 больных. У одного из них применение препарата пришлось прекратить вследствие желудочковой и суправентрикулярной тахикардии. У 3 других пациентов отмечались тригеминия и аритмичный пульс; прекратить терапию у них не представлялось возможным. Описаны случаи стенокардии во время инфузии и инфаркта миокарда через 4 дня после инфузии (у одного пациента с инфарктом миокарда в анамнезе).
Побочные эффекты, возникавшие у ?1% больных
Организм в целом: боль в поясничном отделе позвоночника, боль в грудной клетке, общая слабость, вздутие живота, боль в месте инфузии.
Сердечно-сосудистая система: АГ, брадикардия, тахикардия, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия.
ЖКТ: диарея, диспепсия, анорексия.
Лимфатическая система: лимфаденопатия.
Обмен веществ: гипергликемия, периферические отеки, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.
Опорно-двигательный аппарат: артралгия, гипертонус мышц.
Нервная система: тревожность, парестезии, гипестезии, перевозбуждение, нарушение сна, нервозность.
Респираторная система: усиление кашля, синусит, бронхит.
Кожа и ее придатки: ночная потливость, герпетические инфекции (вызванные вирусами Н. simplex и Н. zoster).
Органы чувств: нарушение слезоотделения, конъюнктивит, нарушение вкусовых ощущений.
Серьезные побочные эффекты, которые встречались менее чем у 1% больных:
Система крови: нарушение свертывания крови.
Органы дыхания: БА, поражение легких.
Мабтера в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP
Инфузионные реакции. Инфузионные реакции III и IV степени тяжести (которые возникли во время или в пределах 1 дня после инфузии Мабтеры) отмечались во время первого цикла R-CHOP приблизительно у 9% больных. К 8-му циклу R-CHOP частота инфузионных реакций снижалась до менее чем 1%. Их проявления были такими же, как при монотерапии Мабтерой, и включали лихорадку, озноб, артериальную гипотензию и гипертензию, тахикардию, одышку, бронхоспазм, тошноту, рвоту, болезненность и признаки синдрома лизиса опухоли. В отдельных случаях во время проведения схемы R-CHOP отмечались такие реакции, как инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий и отек легких.
Инфекции. Часть больных с инфекциями II-IV степени тяжести и/или фибрильной нейтропенией в группе R-CHOP составила 54,5%, а в группе CHOP - 50,5%. Случаи фибрильной нейтропении (то есть без сопутствующей документированной инфекции) отмечались только в ходе терапии - у 20,3% пациентов, получавших схему R-CHOP, и у 15,3% пациентов - схему CHOP. Суммарная частота инфекций II-IV степени тяжести в группе R-CHOP равнялась 44,6%, в группе CHOP - 41,3%, при этом никаких различий в заболеваемости системными бактериальными и грибковыми инфекциями не было. Частота грибковых инфекций II-IV степени тяжести в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP (4,5 и 2,6% соответственно); это различие было обусловлено более высокой частотой местных кандидозов в процессе терапии. Частота развития герпетической инфекции II-IV степени тяжести, в том числе с поражением глаз, была выше в группе R-CHOP (4,5%), чем в группе CHOP (1%), в 7 из 9 случаев, которые отмечались в группе R-CHOP, данное заболевание возникло на этапе терапии.
Гематологические побочные эффекты. После каждого цикла R-CHOP лейкопения и нейтропения III и IV степени тяжести отмечались чаще (88 и 97%), чем в группе CHOP (79 и 87% соответственно). Различий в частоте анемии III и IV степени тяжести в двух группах отмечено не было (19% в группе CHOP и 14% - в группе R-CHOP); отсутствовала разница и в частоте тромбоцитопении (15% в группе CHOP и 16% в группе R-CHOP). Период до исчезновения всех гематологических нарушений в двух терапевтических группах был сходен.
Кардиологические побочные эффекты. Частота нарушений сердечного ритма III и IV степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше (5,9%), чем в группе CHOP (1,0%). Все эти аритмии развивались или в связи с инфузией Мабтеры, или были связаны с такими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой системы. Группы R-CHOP и CHOP не отличались между собой по частоте других кардиологических побочных эффектов III и IV степени тяжести, включая сердечную недостаточность, кардиомиопатии и ИБС.
Неврологические побочные эффекты. На этапе лечения, в процессе первого цикла терапии, у 4 больных (2%) группы R-CHOP, имевших сердечно-сосудистые факторы риска, развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения. Различий между группами в частоте других тромбоэмболий не было.
Мабтера в комбинации с химиотерапией по схеме CVP
Указанные данные базируются на результатах рандомизированного исследования III фазы, в котором принимал участие 321 пациент, где сравнивалась терапия Мабтерой в комбинации со схемой CVP (R-CVP) и монотерапия CVP (162 R-CVP, 159 CVP соответственно).
Побочные эффекты III-IV степени отмечались у ?2% пациентов, которые получали терапию R-CVP, по сравнению с группой лечения CVP.
Инфузионные реакции. Симптомы тяжелых или угрожающих жизни (III и IV степени) инфузионных реакций (которые возникали во время или на протяжении суток от начала инфузии Мабтеры) отмечались у 9% больных, которые получали лечение по схеме R-CVP. Эти результаты включали озноб, слабость, одышку, диспепсию, тошноту, сыпь, гиперемию.
Инфекции. Часть больных с инфекциями во время лечения и на протяжении 28 дней после его завершения в группе R-CVP составила 33%, в группе CVP - 32%. Чаще всего возникали инфекции верхних дыхательных путей (12,3% больных в группе R-CVP и 16,4% - в группе терапии CVP) и отмечали назофарингит.
Серьезные инфекции наблюдались у 4,3% пациентов, получавших R-CVP и в 4,4% - получавших CVP. Опасные для жизни инфекции в данном исследовании не регистрировались.
Изменения лабораторных показателей
Гематологические побочные эффекты: у 24% пациентов, которые получали R-CVP, и у 14% пациентов, которые получали CVP, на протяжении лечения регистрировалась нейтропения III-IV степени. В двух группах различий в частоте анемии III и IV степени тяжести (0,6% в группе R-CVP и 1,9% - в группе CVP) и тромбоцитопении (1,2% в группе R-CVP и ее отсутствие в группе CVP) не выявлено.
Кардиологические побочные эффекты. Частота кардиологических побочных эффектов была низкой (4% для R-CVP, 5% для CVP).
Поддерживающая терапия
Указанные данные получены в клиническом исследовании III фазы, в котором больные с рецидивом или рефрактерной к химиотерапии неходжкинской лимфомой получали индукционное лечение по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) или Maбтеру в комбинации со схемой CHOP (R-CHOP) (первая фаза исследования). Больные, у которых была эффективна индукционная терапия по схеме CHOP или R-CHOP, получали поддерживающую терапию Maбтерой (вторая фаза исследования). Мабтеру назначали в дозе 375 мг/м2 поверхности тела в виде в/в инфузии 1 раз в 3 мес на протяжении 2 лет или до прогрессирования болезни.
Инфузионные реакции: во время поддерживающей терапии инфузионные реакции отмечались у 41% больных, проявляясь общими расстройствами (aстения, лихорадка, гриппоподобный синдром, боль) и у 7% больных - расстройствами иммунной системы (реакции гиперчувствительности). Тяжелые инфузионные реакции (которые наблюдались во время или в 1-е сутки после инфузии Мабтеры) наблюдались у <1% больных, получавших поддерживающую терапию Мабтерой.
Инфекции: часть больных с инфекциями I-II степени тяжести составила 25% в группе наблюдения и 45% в группе терапии Мабтерой: инфекции III-IV степени тяжести отмечались у 3% пациентов группы наблюдения и у 11% пациентов, получавших поддерживающую терапию Мабтерой. Среди инфекций III-IV степени тяжести, о которых сообщалось у ?1% больных, получавших Мабтеру, были пневмония (2%), инфекции дыхательной системы (2%), фебрильные инфекции (1%), опоясывающий лишай (1%). Инфекционный агент в большинстве случаев идентифицирован не был. В случае выделения возбудителя его природа была бактериальной (в группе наблюдения - 2%, в группе терапии Мабтерой - 10%), вирусной (в группе наблюдения - 7%, в группе терапии Мабтерой - 11 %) и грибковой (в группе наблюдения - 2%, в группе терапии Мабтерой - 4%).
Гематологические побочные эффекты: лейкопения (всех степеней тяжести) отмечалась у 21% больных группы наблюдения по сравнению с 29% пациентов из группы поддерживающей терапии Мабтерой; нейтропения отмечалась у 12% больных группы наблюдения и 23% пациентов группы терапии Мабтерой. В группе терапии Мабтерой нейтропения (4% в группе наблюдения, 10% в группе Мабтеры) и лейкопения III-IV степени (2% в группе наблюдения, 5% в группе Мабтеры) возникали чаще по сравнению с группой наблюдения. Частота возникновения тромбоцитопении III-IV степени была низкой (1% в группе наблюдения, <1% в группе терапии Мабтерой).
Кардиологические побочные эффекты: частота нарушений со стороны сердца III-IV степени была сопоставимой в исследуемых группах (4% в группе наблюдения, 5% в группе терапии Мабтерой). Среди тяжелых побочных эффектов, которые отмечались у <1% больных в группе наблюдения и у 3% пациентов, получавших Мабтеру, были фибрилляция предсердий (1%), инфаркт миокарда (1%), левожелудочковая недостаточность (<1%), ишемия миокарда (<1%).
Уровень IgG: после индукционной терапии уровень IgG был меньше минимального уровня (<7 г/л) в обеих группах. В группе наблюдения уровень IgG превысил нижнюю границу нормы и оставался неизменным на протяжении терапии Мабтерой. Часть больных, у которых уровень IgG был ниже минимального уровня определения, составила 60% в группе терапии Мабтерой на протяжении 2 лет, в то время как в группе наблюдения отмечалось его снижение (36% через 2 года).
Мабтера в терапии ревматоидного артрита
Инфекции: их вероятность при терапии Мабтерой составила 0,9 пациента в год, часть тяжелых инфекций (некоторые были фатальными) не превышала 0,05 пациента в год.
Злокачественные заболевания: частота злокачественных заболеваний после назначения Мабтеры составляет 1,5 на 100 пациентов в год и не превышает средний уровень в популяции.
Особые категории больных
При высокой опухолевой нагрузке (диаметр отдельных очагов больше 10 см). Повышена частота побочных эффектов III-IV степени тяжести.
Пожилой возраст (старше 65 лет): частота и степень тяжести всех побочных эффектов и побочных эффектов III-IV степени тяжести не отличается от таких у пациентов младшего возраста.
Повторная терапия: частота и степень тяжести всех побочных эффектов не отличается от таковых при проведении терапии впервые.
Побочные эффекты, отмеченные в послерегистрационный период: при комбинированном лечении ритуксимабом и химиотерапией или в комбинации с трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток были зарегистрированы случаи вирусных инфекций, вызванных вирусами простого герпеса (Herpes simplex), ветряной оспы (Herpes zoster), цитомегаловируса (CMV), JC вирусом прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и реактивация вируса гепатита С. Случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии у больных с ревматоидным артритом не отмечалось.
Также при комбинации ритуксимаба с химиотерапией при лечении неходжкинских лимфом могут отмечаться побочные реакции в виде непроходимости и перфораций ЖКТ, что в отдельных случаях может приводить к летальному исходу.
Особые указания
Меры предосторожности
Неходжкинские лимфомы
Применение Мабтеры сопровождается развитием инфузионных реакций (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), которые могут быть связаны с высвобождением цитокинов или других биохимических медиаторов. Тяжелые инфузионные реакции могут клинически не отличаться от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о тяжелых инфузионных реакциях с летальным исходом при послерегистрационном применении препарата. Обычно тяжелые реакции развивались на протяжении 1-2 ч после начала первой инфузии Мабтеры, характеризовались легочной симптоматикой, кроме таких симптомов, как лихорадка, озноб, артериальная гипотензия, крапивница, ангионевротический отек и др., в некоторых случаях отмечали быстрый лизис опухоли и проявления синдрома лизиса опухоли (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
У больных с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 000 в 1 мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (например при хроническом лимфолейкозе или лимфоме из клеток мантийной зоны) риск тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок.
Легочная симптоматика включала гипоксию, появление инфильтратов в легких и острую дыхательную недостаточность. Некоторым из этих симптомов предшествовали тяжелый бронхоспазм и одышка. В некоторых случаях симптоматика со временем нарастала, в то время как у других пациентов клиническое ухудшение отмечали за первичным улучшением. Поэтому больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует наблюдать до полного исчезновения симптоматики. Больные с дыхательной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких могут иметь более высокий риск осложнений, терапию необходимо проводить с особой осторожностью. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождалось повторным развитием тяжелых инфузионных реакций.
Быстрый лизис опухоли. Мабтера вызывает быстрый лизис доброкачественных и злокачественных CD 20-положительных клеток. Описано появление симптомов, характерных для синдрома лизиса опухоли (например гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, ОПН, повышение уровня ЛДГ), после первой инфузии Мабтеры больным с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. У больных с высоким риском синдрома лизиса опухоли необходимо провести профилактику этого осложнения. Этих пациентов следует тщательно наблюдать, проводя соответствующий лабораторный мониторинг. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли необходимо провести соответствующую медикаментозную терапию. В отдельных случаях после полного исчезновение симптомов терапию Мабтерой нужно продолжать в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.
Инфузии Мабтеры должны выполняться под наблюдением онколога или гематолога, при этом наготове должно быть все необходимое для проведения реанимационных мероприятий в полном объеме.
Симптомокомплекс, который развивается при инфузии Мабтеры, может проявляться артериальной гипотензией, лихорадкой, ознобом, тремором, крапивницей, бронхоспазмом и ангионевротическим отеком. Обычно эти симптомы исчезают после прекращения инфузии. При появлении инфузионных симптомов показано назначение дифенгидрамина и парацетамола. Кроме того, можно назначать бронходилататоры или вводить в/в изотонический р-р. В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% предыдущей (например 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). У большинства больных с инфузионными реакциями, которые не угрожают жизни, курс лечения ритуксимабом удалось целиком завершить.
Больных с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 000 в 1 мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (например больные хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск развития чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, лечение Мабтерой следует проводить очень осторожно и лишь при неэффективности всех других методов лечения. В ходе первой инфузии таких больных нужно тщательно наблюдать, целесообразно использовать меньшую скорость инфузии.
Острую дыхательную недостаточность может сопровождать образование интерстициальных инфильтратов в легких или отек легких, которые видно на рентгенограммах грудной клетки. Синдром часто развивается в первые часы после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию следует немедленно прекратить и начать интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первое улучшение клинической симптоматики может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до исчезновения легочной симптоматики.
Ввиду возможности развития гипотензии во время инфузии Мабтеры необходимо отменить антигипертензивные препараты за 12 ч до начала и на протяжении всего периода инфузии Мабтеры. При лечении Мабтерой отмечались случаи развития стенокардии и нарушений сердечного ритма, например мерцания и трепетания предсердий, поэтому пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе следует тщательно наблюдать.
Хотя монотерапия Мабтерой не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью назначать препарат больным с количеством нейтрофильных гранулоцитов менее 1500 клеток в 1 мкл и/или количеством тромбоцитов менее 75 000 клеток в 1 мкл, поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Мабтеру применяли у пациентов, которые перенесли аутологичную трансплантацию костного мозга, и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая при этом явлений миелотоксичности. В ходе монотерапии Мабтерой необходимо регулярно проводить развернутый клинический анализ крови, включая определение количества тромбоцитов.
Инфекции. В очень редких случаях при назначении Мабтеры в сочетании с цитотоксической химиотерапией может отмечаться активация вирусного гепатита В, фульминантный гепатит, поэтому пациентам с вирусным гепатитом В в анамнезе следует регулярно контролировать показатели функциональных печеночных проб.
Иммунизация
Безопасность проведения иммунизации любой вакциной, особенно живыми вирусными вакцинами, после лечения Мабтерой не оценивалась. Способность давать гуморальную реакцию на введение любых вакцин также не изучалась.
Ревматоидный артрит
Инфузионные реакции
Применение Мабтеры сопровождается развитием инфузионных реакций (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), которые могут быть связаны с высвобождением цитокинов или других биохимических медиаторов. Премедикация в/в введением ГКС значительно уменьшает частоту и тяжесть инфузионных реакций.
Большинство инфузионных реакций носят легкий или умеренно выраженный характер. При дальнейших введениях препарата количество инфузионных осложнений уменьшается. Инфузионные реакции обычно обратимы. В большинстве случаев введение препарата после исчезновения симптомов инфузионных реакций следует продолжать с снижением скорости введения на 50% (например со 100 до 50 мг/ч).
Поскольку после в/в введения белковых препаратов описаны случаи развития анафилаксии и других реакций гиперчувствительности, следует иметь наготове средства для купирования реакций гиперчувствительности при применении Мабтеры (эпинефрин, антигистаминные средства и ГКС).
В клинических исследованиях серьезные инфузионные реакции отмечались у 10/990 (1%) больных с ревматоидным артритом при первом введении ритуксимаба в любой дозе. Вводить ритуксимаб следует под тщательным контролем опытного врача.
Ввиду возможности развития артериальной гипотензии во время инфузии Мабтеры необходимо отменить антигипертензивные препараты за 12 ч до начала и на протяжении всего периода инфузии Мабтеры. При лечении Мабтерой больных с неходжкинскими лимфомами отмечались случаи стенокардии и нарушений сердечного ритма, например мерцания и трепетания предсердий, поэтому пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе следует тщательно наблюдать.
Инфекции
У пациентов, получающих лечение ритуксимабом, повышен риск возникновения инфекционных заболеваний. Не рекомендуется применять Мабтеру у больных с активным инфекционным заболеванием или тяжелыми иммунодефицитными состояниями.
Иммунизация
Безопасность проведения иммунизации любой вакциной, особенно живыми вирусными вакцинами, после лечения Мабтерой не оценивалась. Способность давать гуморальную реакцию на введение любых вакцин также не оценивалась. Вакцинацию нужно завершить как минимум за 4 нед до первого введения Мабтеры. Не рекомендуется применение живых вакцин у пациентов со сниженным количеством В-лимфоцитов.
Вследствие поражения нормальных В-клеток с нарушением продукции антител и ослаблением иммунитета у больных могут возникать инфекционные осложнения, которые нуждаются в применении г-иммуноглобулина.
Беременность и кормление грудью
Токсическое действие ритуксимаба на репродуктивную систему у животных не изучалось. Неизвестно, может ли Мабтера оказывать повреждающее действие на плод при назначении беременным. Нет данных об использовании ритуксимаба у беременных. Однако, поскольку известно, что иммуноглобулины класса IgG проникают через плацентарный барьер, ритуксимаб может вызвать истощение пула В-клеток плода. Поэтому Мабтеру не следует назначать беременным, если только возможные преимущества терапии для матери не превышают потенциальный риск для плода.
Во время и до 12 мес после окончания лечения Мабтерой женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.
Неизвестно, поступает ли ритуксимаб в грудное молоко. Однако с учетом того, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, поступают в грудное молоко, Мабтеру не следует назначать при кормлении грудью.
Взаимодействие
данных о взаимодействиях Мабтеры с другими лекарственными средствами нет. При введении других моноклональных антител с диагностической или лечебной целью больным, которые имеют антитела против белков мыши или антихимерические антитела, у них могут развиться реакции гиперчувствительности.
Переносимость одновременного или последовательного применения Мабтеры и препаратов, которые могут уменьшить число здоровых В-клеток (кроме схемы СНОР или CVP) не установлена.
Одновременное применение метотрексата у больных с ревматоидным артритом не влияет на фармакокинетику Мабтеры.
Несовместимость
Случаев несовместимости между Мабтерой и поливинилхлоридными или полиэтиленовыми инфузионными системами или пакетами не наблюдалось.
Передозировка
случаев передозировки в клинических исследованиях у человека не отмечалось. Разовые дозы более 500 мг/м2 поверхности тела не изучались.
Условия хранения
флаконы хранят при температуре 2-8 °С в защищенном от света месте.
Готовый р-р для инфузий хранят не более 24 ч при температуре 2-8 °С и 12 ч при комнатной температуре.
