Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Лефлуномид — иммуномодулятор изоксазолового ряда, блокирует синтез пиримидина путем обратного ингибирования фермента дигидрооротатдегидрогеназы, за счет чего оказывает антипролиферативное действие на активированные лимфоциты, которые играют важную роль в патогенезе ревматических заболеваний, таких как ревматоидный артрит, псориатический артрит, а также при кожных проявлениях псориаза, который является аутоиммунным Т-клеточно-опосредованным заболеванием.
Фармакокинетика. Абсорбция препарата не зависит от приема пищи и составляет 82–95%. Период достижения стабильной концентрации препарата в плазме крови составляет приблизительно 2 мес при его ежедневном приеме (при условии, что в начале лечения не применялась ударная доза). Лефлуномид путем первичного метаболизма в стенке кишечника и в печени быстро превращается в активный метаболит А771 726, с которым связана активность лефлуномида и который является единственным меченным метаболитом, выявленным в плазме крови, мочи, кале. В неизмененном виде лефлуномид появляется в плазме крови в очень незначительных концентрациях.
Клинический эффект препарата имеет прямую зависимость с концентрацией А771 726 в плазме крови и суточной дозой лефлуномида. В дозе 20 мг в сутки средняя концентрация А771 726 в плазме крови составляет 35 мкг/мл. Концентрация препарата в плазме крови при многократном приеме повышается в 33–35 раз по сравнению с однократным приемом.
В плазме крови А771 726 интенсивно связывается с альбуминами. Несвязанная фракция А771 726 составляет около 0,62%.
Метаболическая трансформация лефлуномида в А771 726 и дальнейший метаболизм А771 726 не контролируется определенным ферментом и происходит в микросомальных и цитозольных клеточных фракциях.
Выводится А771 726 медленно, клиренс составляет 31 мл/г. Период полувыведения — 2 нед. Выводится равными частями с мочой (в виде глюкуронидов — производных лефлуномида, оксаниловой кислоты — производного А771 726) и с калом — в неизмененном виде.
Пероральный прием суспензии активированного угля или колестирамина значительно ускоряет и увеличивает выведение А771 726. Считается, что подобный эффект появляется благодаря механизму желудочно-кишечного диализа и/или прерыванию кишечно-печеночной рециркуляции.
Показания
активная фаза ревматоидного артрита; активная фаза псориатического артрита.
Применение
лечение лефлуномидом начинается с дозы насыщения, которая составляет 100 мг 1 раз в сутки на протяжении 3 дней. Дальше рекомендуется поддерживающая доза, которая составляет при ревматоидном артрите 20 мг 1 раз в сутки. При плохой переносимости поддерживающую дозу снижают до 10 мг 1 раз в сутки.
Рекомендованная поддерживающая доза для лечения пациентов с псориатическим артритом в активной фазе составляет 20 мг 1 раз в сутки.
Терапевтический эффект проявляется через 4 нед от начала лечения и может усиливаться на протяжении 4–6 мес. Как правило, препарат нужно принимать продолжительное время. Не требуется коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.
Таблетки проглатывают целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.
Противопоказания
повышенная чувствительность к компонентам препарата. Нарушение функции печени, тяжелые иммунодефицитные состояния (в том числе СПИД), выраженные нарушения костно-мозгового кровообразования или анемия, лейкопения, тромбоцитопения вследствие других причин (кроме ревматоидного артрита), инфекции с тяжелым течением, умеренная или тяжелая почечная недостаточность, тяжелая гипопротеинемия (в том числе при нефротическом синдроме); в период беременности (необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлуномидом) и кормления грудью; детям в возрасте до 18 лет.
Побочные эфекты
Со стороны ЖКТ: диарея, тошнота, рвота, анорексия, афтозный стоматит, язвы на губах, боль в животе, повышение показателей печеночных проб — трансаминазы, ЩФ, билирубина; редко — нарушение функции печени в виде медикаментозного гепатита, холестаза, желтухи; очень редко — тяжелые поражения печени (печеночная недостаточность, острый гепатонекроз с возможным летальным исходом), панкреатит.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, астения, парестезия. В некоторых случаях отмечали нарушения вкусовых ощущений, беспокойство; очень редко — периферическую нейропатию.
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, анемия, незначительная тромбоцитопения, эозинофилия, панцитопения (вследствие антипролиферативного действия препарата), редко — агранулоцитоз, васкулит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: незначительное повышение АД.
Со стороны обмена веществ: незначительное снижение массы тела.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: тендовагинит.
Со стороны кожи: алопеция, экзема, сухость кожи. В редких случаях — синдром Стивена — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, полиморфная эритема, возможны аллергические реакции — макулопапулезные высыпания, зуд, крапивница.
Со стороны дыхательной системы: очень редко — интерстициальная пневмония с возможным летальным исходом.
Вследствие продолжительного периода полувыведения активного компонента препарата побочные эффекты могут возникать или длиться после прекращения приема Лефно.
Особые указания
поскольку активный метаболит лефлуномида А771 726 связывается с белками и выводится путем печеночного метаболизма с желчью, Лефно не следует назначать больным с тяжелыми нарушениями функции печени. Перед началом лечения лефлуномидом, а также ежемесячно на протяжении первых 6 мес лечения и каждые 8 нед в дальнейшем нужно проводить печеночные пробы (АлАТ). В случае стойкого повышения активности АлАТ (в 2–3 раза выше нормы) показано снижение дозы с 20 до 10 мг/сут при условии регулярного контроля концентрации препарата в крови. Если после снижения дозы сохраняется стойкое повышение уровня активности АлАТ, лефлуномид нужно отменить.
Препарат не назначают женщинам репродуктивного возраста, которые не принимают надежной контрацепции в период лечения или после лечения при условии, что уровень активного метаболита А771 726 в плазме крови составляет более 0,02 мг/л.
Пациенты, у которых перед началом лечения лефлуномидом выявляли анемию, лейкопению и/или тромбоцитопению, а также больные с нарушением или угнетением функции костного мозга подвергаются повышенному риску развития гематологических осложнений. Перед началом лечения необходимо сделать развернутый общий клинический анализ крови, включая подсчет количества тромбоцитов, особенно у больных, которым проводилась или проводится терапия иммунодепрессантами или препаратами с гематотоксическим действием.
Лечение лефлуномидом не рекомендуется проводить пациентам с тяжелыми иммунодефицитными состояниями (например СПИДом), значительными нарушениями функции костного мозга и при тяжелом течении инфекционных заболеваний.
При появлении тяжелых гематологических реакций (включая панцитопению) следует прекратить применение Лефно и других препаратов, подавляющих функцию костного мозга, и принять меры для ускорения элиминации лефлуномида из организма.
Риск развития побочных эффектов со стороны органов кроветворения значительно возрастает, если одновременно с приемом лефлуномида используются потенциально миелотоксические препараты (а также при их применении до и после лечения лефлуномидом). Пациенты менее устойчивы к инфекциям, включая оппортунистические, при применении лекарственных средств, которые оказывают иммуносупрессивное действие. При возникновении тяжелых инфекционных заболеваний следует прерывать лечение лефлуномидом и назначать процедуры элиминации лефлуномида из организма.
Больным с почечной недостаточностью лефлуномид назначают с осторожностью.
Измерение АД следует проводить перед началом лечения лефлуномидом. Мужчины, принимающие лефлуномид, должны быть предупреждены о возможности фетотоксического действия препарата и о необходимости использования средств контрацепции. С целью минимизации возможного негативного влияния на мужчин перед зачатием ребенка нужно прекратить прием препарата и использовать специальную процедуру элиминации лефлуномида из организма.
В период применения лефлуномида не рекомендуется вакцинация живыми вакцинами.
Период беременности и кормления грудью
Необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлуномидом.
В случае наступления беременности необходимо снизить риск для плода за счет быстрого снижения уровня активного метаболита в крови путем назначения процедуры элиминации лефлуномида из организма. После прекращения приема лефлуномида применяют колестирамин в дозе 8 г 3 раза в сутки на протяжении 14 дней или по 50 г активированного угля 4 раза в сутки на протяжении 14 дней. Независимо от выбранного способа элиминации препарата к моменту оплодотворения нужно дважды с интервалом в 14 дней, проверять концентрацию А771 726 в плазме крови, после чего отложить момент зачатия как минимум на 45 дней, когда концентрация А771 726 в плазме крови будет ниже 0,02 мг/л.
Следует учитывать, что без процедуры элиминации снижение концентрации метаболита А 771 726 ≤20 мкг/л наступает через 2 года.
Лефлуномид и его метаболиты проникают в грудное молоко. Поэтому прием лефлуномида в период кормления грудью противопоказан.
Влияние на управление автомобилем и работу с потенциально опасными механизмами
При лечении препаратом Лефно могут нарушаться скорость психомоторных реакций и способность к концентрации внимания вследствие побочных эффектов (головокружение). В подобных случаях пациенту нужно удержаться от управления автотранспортными средствами и работы с потенциально опасными механизмами.
Взаимодействие
усиливается проявление побочных эффектов в случаях недавнего или совместного с лефлуномидом применения гепато- или гематотоксичных препаратов, а также при применении этих препаратов после лечения Лефно без учета периода, необходимого для полной элиминации средства из организма.
Применение колестирамина или активированного угля приводит к быстрому и значительному снижению концентрации активного метаболита лефлуномида. При проведении исследований взаимодействия между лефлуномидом и метотрексатом было выявлено повышение уровня печеночных ферментов.
Есть сообщения об увеличении протромбинового времени при использовании лефлуномида в сочетании с варфарином.
Одновременный прием лефлуномида с противомалярийными препаратами, которые применяют для лечения ревматических заболеваний, препаратами золота, пеницилламином, азатиоприном и другими иммуносупрессивными препаратами изучено недостаточно.
Данных о несовместимости лефлуномида с другими препаратами нет.
Пациенты, принимающие НПВП и/или глюкокортикоиды в низких дозах до начала лечения Лефно, могут и в дальнейшем применять их.
Передозировка
Симптомы: диарея, боль в животе, тошнота, рвота, изменения показателей функции печени, а также анемия и лейкоцитемия в дальнейшем.
Лечение: рекомендуется применение колестирамина или активированного угля для ускорения выведения препарата из организма.
Процедуру элиминации можно повторять при наличии клинических показателей. Исследования по проведению гемодиализа и хронического перитонеального диализа указывают на то, что первичный метаболит лефлуномида А771 726 не диализируется.
Условия хранения
в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.
