Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Фармакологические
Колистиметат натрия - циклический полипептидный антибиотик, полученный из Bacillus Polymyxa VAR. colistinus, и относится к группе полимиксинов. Полимиксинов антибиотики - катионные агенты, действующие путем повреждения клеточных мембран бактерий. Результирующие физиологические воздействия смертельны для бактерий. Полимиксины действуют избирательно в отношении грамотрицательных бактерий, имеющих гидрофобную внешнюю мембрану.
Устойчивые бактерии характеризуются модификацией фосфатных групп липополисахаридов, которые замещаются этаноламином или аминоарабинозою. В устойчивых грамотрицательных бактерий, таких как Proteus mirabilis и Burkholderia cepacia, отмечается полное замещение их липидного фосфата этаноламином или аминоарабинозою.
Допускается перекрестная резистентность между колистиметатом натрия и полимиксином B. Поскольку механизм действия полимиксинов отличается от такового в других антибиотиков, резистентность к колистина и полимиксина путем вышеупомянутого механизма не предполагает резистентность к другим группам препаратов.
Предложена общая MИК (минимальная ингибирующая концентрация) для идентификации бактерий, чувствительных к колистиметату натрия, составляет £ 4 мг / л.
Бактерии, для которых МПК колистиметату натрия составляет ³ 8 мг / л, розциниюються как резистентные.
Преимущество приобретенной резистентности может варьировать в зависимости от географического положения и времени относительно выбранных видов бактерий.
Фармакокинетика
Абсорбция
Всасывания из желудочно-кишечного тракта у здоровых лиц происходит незначительное.
Когда препарат вводился путем ингаляции, сообщалось о переменное мощности, который может зависеть от размера частиц аэрозоля, системы распылителя и состояния легких. В ходе исследований на здоровых добровольцах и пациентах с различными инфекциями было отмечено, что концентрация препарата в сыворотке варьировала от нуля до потенциально терапевтических концентраций 4 мг / л и более. Поэтому следует всегда принимать во внимание возможность системной абсорбции при лечении пациентов путем ингаляций.
Распределение
У пациентов с муковисцидозом после применения препарата в дозе 7,5 мг / кг / сут в виде
30-минутных внутривенных инфузий до стабилизации состояния C max составляла 23 ± 6 мг / л, а
C min через 8 ч составляла 4,5 ± 4 мг / л. В другом исследовании, где подобным пациентам назначали 2000000 МЕ каждые 8 часов в течение 12 дней, C max составляла 12,9 мг / л (5,7 - 29,6 мг / л) и C min - 2,76 мг / л (1,0 - 6,2 мг / л). У здоровых добровольцев, которым назначалась болюсная инъекция 150 мг (2000000 МЕ), максимальная концентрация в сыворотке 18 мг / л наблюдалось через 10 мин после инъекции.
Связывание с белками не значительное. Полимиксины кумулируются в печени, почках, мозге, сердце и мышцах.
В ходе исследований у пациентов с муковисцидозом устойчивое объем распределения составил 0,09 л / кг.
Биотрансформация
In vivo колистиметат натрия превращается в основу. Поскольку 80% дозы могут быть обнаружены в моче в неизмененном виде, и с желчью они не выводятся, можно предположить, что препарат, который остался, инактивируется в тканях. Механизм дезактивации in vivo не известен.
Вывод
После парентерального применения препарат экскретируется почками. Выводится 40% парентеральной дозы в течение 8 часов и примерно 80% - через 24 ч. Поскольку колистиметат натрия экскретируется с мочой, пациентам с почечной недостаточностью требуется снижение дозы, чтобы предотвратить накопление препарата. (См. раздел ПРИМЕНЕНИЕ).
После внутривенного введения здоровым взрослым лицам период полувыведения препарата составлял примерно 1,5 ч. В исследовании, где пациентам с муковисцидозом назначали разовую 30-минутную инфузию, период полувыведения составлял 3,4 ± 1,4 ч.
Вывод колистиметату натрия после ингаляции не было изучено. При исследовании больных с муковисцидозом не было обнаружено любого количества колистиметату натрия в моче после того, как они применяли ингаляционно 1000000 МЕ два раза в сутки в течение 3 месяцев.
Кинетика колистиметату натрия подобная у детей и взрослых, включая лиц пожилого возраста при условии нормальной функции почек. Данные относительно применения препарата у новорожденных ограничены. Кинетика препарата подобная у детей и взрослых, но следует учитывать возможность более высоких максимальных концентраций в сыворотке и длительный период полувыведения у новорожденных, а также контролировать уровни препарата в сыворотке.
Показания
Инфекции вызванные чувствительными микроорганизмами.
И нфекции дыхательных путей, вызванные Pseudomonas aeruginosa у пациентов, больных муковисцидозом (МВ). Тяжелые инфекции, вызванные грамотрицательными бактериями, включая инфекции нижних отделов дыхательных путей и мочевого тракта, когда другие системные антибактериальные средства противопоказаны или неэффективны вследствие развития бактериальной резистентности.
Применение
Коломицин вводится в виде инфузии в дозе 2 млн МЕ в течение 30 мин. Дозу 2000000 МЕ растворяют в 10-50 мл 0,9% раствора натрия хлорида для внутривенных инфузий или в воде для инъекций до образования прозрачного раствора. Пациентам с полностью имплантированным устройством венозного доступа (TIVAD) можно делать болюсно до 2 млн МЕ в 10 мл, которые вводятся в течение 5 мин.
Доза препарата зависит от тяжести заболевания и вида микроорганизма, вызвавшего заболевание, а также возраста, массы тела и состояния функции почек пациента. Если клиническая или бактериологическая эффективность препарата в течение первых 2-3 дней недостаточна, доза препарата может быть увеличена, в зависимости от состояния пациента.
У больных с нарушением функции почек, младенцев и пациентов с муковисцидозом рекомендуется контролировать уровень концентрации препарата в сыворотке.
Для лечения обострений бактериального происхождения у пациентов с муковисцидозом, курс лечения может составлять от 5 до 12 дней.
Дети и взрослые (включая пожилых лиц):
С массой тела менее 60 кг назначают 50 000 - 75 000 МЕ / кг / сут. Суточная доза должна быть разделена на три части, применяемые с 8-часовыми интервалами.
Взрослые (включая пожилых лиц):
С массой тела более 60 кг назначают 1-2 000 000 МЕ три раза в сутки. Максимальная суточная доза - 6 млн МЕ.
Детям до 1 года следует вводить с осторожностью под тщательным наблюдением врача.
При нарушении распределения препарата между тканями в организме пациентов с муковисцидозом могут потребоваться более высокие дозы (но не более максимальной суточной дозы) для поддержания терапевтических уровней в сыворотке или применения препарата ингаляционно.
Нарушение функции почек: при умеренной и тяжелой степени нарушения функции почек выведение колистиметату натрия замедляется. Поэтому доза и интервал между дозами должны быть отрегулированы, чтобы предотвратить аккумуляции препарата. Нижеследующая таблица - рекомендации по дозированию препарата для пациентов с массой тела60 кги более. Следует иметь в виду, что дальнейшую коррекцию дозы необходимо проводить, исходя из концентрации препарата в крови и токсичности.
Ингаляционного применения
Для местного лечения инфекций нижних дыхательных путей порошок препарата растворяют в 2-4 мл воды для инъекций или 0,9% раствора натрия хлорида для внутривенных инфузий. Приготовленный раствор переливают в распылитель, который прилагается к устройству для подачи воздуха / кислорода, и применяют согласно инструкции по використрання устройства.
Рекомендуемые дозы в соответствии с клинической эффективности:
Дети до 2 лет: 500,000 -1000000 МЕ два раза в сутки.
Дети старше 2 лет и взрослые: 1-2 000 000 МЕ два раза в сутки.
В небольших, неконтролируемых клинических испытаниях дозы от 500 000 МЕ по 2 раза в сутки до 2 млн МЕ по 3 раза в сутки считались безопасными и эффективными у пациентов с муковисцидозом.
Курс лечения определяется индивидуально и зависит от клинического состояния пациента. При неэффективности лечения препаратом Коломицин течение более 5 суток, лечение надо пересмотреть с целью назначения другого эффективного препарата.
Противопоказания
Гиперчувствительность к колистиметату натрия (колистина) или к полимиксина B. Миастения gravis .
Побочные эфекты
Системное лечение
Вероятность развития побочных реакций может быть связана с возрастом, состоянием функции почек и общим состоянием пациента.
У больных с муковисцидозом наблюдались неврологические реакции (парестезии лица, головокружение) (27%) средней степени, которые проходили самостоятельно в ходе лечения или вскоре после него.
Нейротоксичность может быть связан с передозировкой, недостаточно сниженной дозой у пациентов с почечной недостаточностью и сопутствующим применением или нейромышечных блокаторов, или других препаратов с подобными неврологическими эффектами. Уменьшение дозы может облегчить эти симптомы. Побочные реакции могут включать одышку, преходящие нарушения чувствительности (парестезии лица, головокружение) и, очень редко, вазомоторную неустойчивость, нечленораздельные язык, нарушение зрения, спутанность сознания или психоз.
Побочные реакции со стороны мочевой системы (пониженная скорость клубочковой фильтрации, повышение мочеотделения, снижение уровня креатинина, увеличенное газообразование) обычно возникали после применения доз, превышающих рекомендуемые, у пациентов с нормальной функцией почек или в связи с недостаточно сниженной дозой препарата у пациентов с почечной недостаточностью, или вследствие сопутствующего применения других нефротоксических препаратов. Эти реакции обычно были оборотные и исчезали при прекращении терапии.
У больных с муковисцидозом, которые применяют рекомендуемые дозы препарата, реакции нефротоксичности возникали редко (менее чем у 1% больных). В тяжелобольных госпитализированных пациентов без диагностированного кистозного фиброза о признаках нефротоксичности сообщалось примерно в 20% случаев.
Реакции гиперчувствительности включали кожная сыпь, лихорадку.
В месте инъекции в некоторых случаях может наблюдаться кожная сыпь.
Ингаляционное лечение
Ингаляция препарата как процедура может вызвать рефлекторный кашель и бронхоспазм.
Сообщалось о воспалении миндалин или глотки, что могло быть вызвано инфекцией Candida albicans или повышенной чувствительностью к препарату.
Кожная сыпь также свидетельствовал о повышенной чувствительности.
В случае появления любых нежелательных явлений лечение следует прекратить и сразу обратиться к врачу!
Особые указания
Следует соблюдать особую осторожность при применении препарата у пациентов с порфирией.
При превышении рекомендованной парентеральной дозы могут наблюдаться явления нефротоксичности.
Следует соблюдать осторожность при применении препарата у больных с нарушением функции почек. Рекомендуется давать оценку функции почек в начале лечения и контролировать ее в ходе лечения. Необходимо контролировать концентрации колистиметату натрия в сыворотке.
Взаимодействие
Следует избегать совместного применения колистиметату натрия с другими лекарственными средствами нейротоксического и / или нефротоксического потенциала. К ним относятся антибиотики группы аминогликозидов, такие как гентамицин, амикацин, нетилмицин и тобрамицин. При совместном применении с цефалоспориновыми антибиотиками может возрастать риск возникновения нефротоксичности.
С особой осторожностью следует применять нейромышечные блокаторы и эфир у пациентов, получающих колистиметат натрия.
Передозировка
Передозировка препарата может стать причиной нейромышечной блокады, что, в свою очередь, может привести к мышечной слабости, одышки и возможной остановки дыхания. Передозировка может также стать причиной острой почечной недостаточности, характеризующееся снижением мочеотделения и повышением концентрации азота мочевины и креатинина в сыворотке.
Специальный антидот отсутствует. Рекомендовано поддерживающую терапию. Можно принять следующие меры для повышения скорости вывода колистина, как например, форсированный диурез с помощью маннитола, пролонгированный гемодиализ или перитонеальный диализ, но их эффективность не доказана.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 С.
Приготовленный раствор:
Раствор для инфузий или инъекций: раствор остается физически и химически стабильным в течение 28 дней при температуре 4 0 С.
С микробиологической точки зрения разбавленный продукт должен немедленно применяться. Если его не будет немедленно приняты, следует обеспечить его хранение в асептических условиях. Раствор остается стабильным в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 С.
Раствор для ингаляций: раствор для ингаляции имеет такую же стабильность как представлено выше. Пациентам, которые занимаются лечением антибиотиком для ингаляций самостоятельно, рекомендуется использовать раствор сразу после приготовления. Если это невозможно, то раствор должен храниться не более 24 часов в холодильнике.
