КЕТОКОНАЗОЛ / KETOCONAZOLE

Фармакологические свойства
кетоконазол представляет собой синтетическое производное имидазолдиоксолана. Оказывает фунгицидное и фунгистатическое действие в отношении дерматофитов, дрожжей (родов Candida, Pityrosporum, Torulopsis, Cryptococcus), диморфных и высших грибов (эумицетов). Менее чувствительны к кетоконазолу Aspergillus spp., Sporothrix schenckii, некоторые Dermatiaceae, Mucor spp. и другие фукомицеты, за исключением Entomophthrales. Фармакологические свойства обусловлены способностью оказывать повреждающее действие на клеточную мембрану грибов. За счет взаимодействия с ферментом 14-a деметилазой кетоконазол ингибирует биосинтез эргостерола, эссенциального компонента мембраны, из ланостерола. Подобно другим азольным соединениям механизмы противогрибкового действия кетоконазола включают угнетение процессов клеточного дыхания, взаимодействие с фосфолипидами мембраны, нарушение трансформации дрожжевых грибов в мицелиальные формы, подавление захвата пурина, нарушение биосинтеза триглицеридов и/или фосфолипидов. В высоких концентрациях кетоконазол может оказывать прямое физико-химическое действие на мембраны грибов, проявляя фунгицидный эффект. Вторичная резистентность к кетоконазолу не развивается. В кислой среде желудка быстро растворяется с образованием гидрохлорида, который быстро абсорбируется. Биодоступность кетоконазаола зависит от кислотопродуцирующей функции желудка. Одновременное назначение с пищей может повышать абсорбцию кетоконазола. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-4 ч после приема внутрь. Широко распределяется в большинстве жидкостей организма. Связывание с белками плазмы крови - 84-99%, преимущественно с альбумином. Элиминация из плазмы крови имеет двухфазный характер. Период полувыведения в первой фазе составляет около 2 ч, в терминальной фазе - около 8 ч. Частично метаболизируется путем окисления, деалкилирования и ароматического гидроксилирования. Большая часть кетоконазола и его метаболитов экскретируется с желчью и затем выводится с калом (57% в течение 4 дней, из них 20-65% в неизмененном виде), остаток выводится с мочой (13% в течение 4 дней, из них 2-4% в неизмененном виде). При наружном применении не подвергается существенной резорбции. Систематическое местное применение в форме 2% шампуня приводит к накоплению кетоконазола в кератине волос. При интравагинальном применении небольшие количества кетоконазола поступают в системный кровоток. Максимальная концентрация в плазме крови у женщин после интравагинального применения 400 мг кетоконазола колеблется в пределах 0-20,7 нг/мл.

Показания
инфекции кожи и ногтей, вызванные дерматофитами и/или дрожжеподобными грибами (дерматофитоз, онихомикоз, паронихий, вызванный кандидами, отрубевидный лишай, фолликулит, вызванный Pityrosporum, хронический кандидоз слизистых оболочек и кожи); инфекции органов пищеварительного тракта, вызванные дрожжеподобными грибами; кандидозный вульвовагинит. Внутрь назначают в тех случаях, когда инфекции нельзя лечить местно из-за локализации, обширного или глубокого поражения кожи, при отсутствии эффекта от проведенного ранее местного лечения, а также при генерализованной грибковой инфекции (кандидамикоз, паракокцидиоидомикоз, бластомикоз, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз). С профилактической целью назначают при первичных и вторичных иммунодефицитных состояниях и повышенном риске возникновения грибковых инфекций.

Применение
при кандидозе и отрубевидном лишае крем наносят на кожу в месте поражения 1 раз в сутки; при себорейном дерматите - 1-2 раза в сутки (в зависимости от тяжести заболевания). Лечение следует продолжать в течение нескольких дней после исчезновения всех симптомов заболевания. Поддерживающую терапию при воспалении сальных желез проводят 1-2 раза в неделю. Если в течение 4-недельной терапии не наблюдается улучшения состояния больного, кетоконазол в форме крема следует отменить. Взрослым при кожных инфекциях назначают внутрь в дозе 200 мг/сут однократно; при отсутствии эффекта суточную дозу следует повысить до 400 мг однократно. Детям с массой тела 15-30 кг назначают по 100 мг 1 раз в сутки; с массой тела более 30 кг - 200 мг/сут в 1 прием. При кандидозном вульвовагините назначают интравагинально по 1 таблетке (200 мг) 2 раза в сутки в течение 5 дней. Для профилактики грибковых поражений у пациентов с иммунодефицитом назначают: взрослым - 400 мг кетоконазола в сутки в 1 прием; детям - 4-8 мг/кг в сутки. Для обеспечения максимальной абсорбции кетоконазол следует принимать внутрь во время еды. Лечение необходимо продолжать еще не менее 1 нед после исчезновения симптомов или до получения отрицательных результатов микологического исследования. Средняя продолжительность лечения при микозах кожи, вызванных дерматофитами, - около 4 нед; при отрубевидном лишае - 10 дней; при кандидозе полости рта и кожи - 2-3 нед; при онихомикозах - 6-12 мес в зависимости от скорости роста ногтей (пораженный ноготь должен полностью отрасти); при системном кандидозе - 1-2 мес; при паракокцидиоидомикозе, гистоплазмозе, кокцидиоидомикозе - несколько месяцев. Шампунь с теплой водой наносят на волосистую часть головы и оставляют на поверхности кожи на 3-5 мин, после чего смывают. При отрубевидном лишае шампунь применяют 1 раз в сутки, курс лечения - 5 дней. При себорейном дерматите и лишае волосистой части головы шампунь применяют 2 раза в неделю в течение 2-4 нед. Для профилактики отрубевидного лишая шампунь применяют 1 раз в сутки в течение 3 дней, себорейного дерматита и перхоти - 1 раз в 1-2 нед. Средняя продолжительность лечения - 1-2 мес. Применяют по 1 суппозиторию в сутки в течение 3-5 сут в зависимости от динамики заболевания. При необходимости курс лечения повторяют до полного клинического выздоровления, подтвержденного лабораторными исследованиями.

Противопоказания
повышенная чувствительность к кетоконазолу; внутрь не назначают при заболеваниях печени, в период беременности и кормления грудью, при микотическом менингите (плохо проникает через ГЭБ).

Побочные эфекты
при местном применении возможны ощущение жжения, зуд, особенно в первые дни лечения. При приеме внутрь в некоторых случаях могут отмечаться диарея, тошнота, головная боль, головокружение, фотофобия, парестезии, тромбоцитопения, экзантема, зуд, очень редко - алопеция, крапивница, сыпь и другие проявления аллергических реакций. При применении кетоконазола в дозах, превышающих рекомендуемые, в редких случаях наблюдались обратимые гинекомастия и олигоспермия. При суточной терапевтической дозе 200 мг (в 1 прием) может развиться транзиторное снижение уровня тестостерона в плазме крови; нормализация уровня наступает менее чем через 24 ч после приема кетоконазола. У пациентов с заболеваниями печени или повышенной чувствительностью к кетоконазолу очень редко развивается гепатит. В этом случае кетоконазол немедленно отменяют. Риск этого осложнения повышается у женщин в возрасте старше 50 лет, а также после лечения гризеофульвином или гепатотоксичными лекарственными средствами. Иногда наблюдается незначительное повышение активности трансаминаз или ЩФ, не требующее прекращения лечения кетоконазолом.

Особые указания
при использовании крема непосредственно после длительного лечения местными кортикостероидами возможно раздражение кожи. Рекомендуется продолжать местную терапию кортикостероидом по утрам, а вечером принимать кетоконазол. Затем постепенно в течение 2-3 нед снижают дозы стероида до полной отмены. Если ранее использовали сильнодействующий стероидный препарат, то его следует заменить препаратом с более слабым действием и снижать дозы по той же схеме. Кетоконазол понижает кортизоловый ответ на АКТГ, поэтому необходимо контролировать функцию надпочечников у больных с недостаточностью этих желез, а также у пациентов, подвергающихся длительному стрессу (сложные хирургические вмешательства, интенсивная терапия). При приеме кетоконазола более 2 нед подряд необходимо контролировать функцию печени (перед лечением, через 2 нед после начала курса лечения и затем ежемесячно). При приеме алкоголя на фоне терапии кетоконазолом в исключительных случаях наблюдается дисульфирамоподобная реакция на алкоголь, характеризующаяся гиперемией, сыпью, периферическими отеками, тошнотой и головной болью. Крем можно применять в период беременности и кормления грудью; прием внутрь противопоказан.

Взаимодействие
следует избегать одновременного приема препаратов, снижающих кислотность желудочного содержимого (антихолинергические и антацидные средства, блокаторы H2-рецепторов). Если такие лекарственные средства показаны, их следует принимать не ранее чем через 2 ч после приема кетоконазола. При одновременном применении рифампицина и кетоконазола концентрация последнего в крови снижается, в связи с чем эти два препарата не следует принимать одновременно. Кетоконазол ингибирует активность некоторых оксидаз печени и может замедлить инактивацию препаратов, метаболизм которых зависит от действия этих ферментов. Повышенный уровень назначаемых параллельно с кетоконазолом препаратов может увеличить частоту проявления побочных эффектов. Это относится к таким средствам, как циклоспорин, терфенадин, антикоагулянты, метилпреднизолон и, вероятно, бусульфан. При одновременном назначении с кетоконазолом дозы этих лекарственных средств следует снизить. Кетоконазол нельзя назначать одновременно с астемизолом. После лечения гризеофульвином рекомендуется сделать перерыв на 1 мес, а затем приступить к лечению кетоконазолом.

Передозировка
при пероральной передозировке промывают желудок р-ром гидрокарбоната натрия, проводят симптоматическое лечение.

Условия хранения
Хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15о С до 25о С. Не замораживать.

Мm- 531,44 Да. Белый или слегка бежевый порошок без запаха, растворимый в кислотах. Точка плавления - 146 °С; log P (октанол-вода) = 4,35; растворимость в воде - 0,087 мг/л при температуре 25 °С.

Химическое название, rtecs, nlm
USPDDN: (?)-цис-1-ацетил-4-(p-((2-(2,4-дихлорофенил)-2-(имидазол- 1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)фенил)пиперазин.

Брутто-формула
C26H28Cl2N4O4

Код cas
65277-42-1

Форма выпуска
Форма выпуска: таблетки, капсулы, крем, шампунь, суппозитории вагинальные.