Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
дилтиазем - антагонист ионов кальция группы производных бензотиазепина. Уменьшает поступление ионов кальция через медленные кальциевые каналы мембраны в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки. Оказывает антиангинальное, гипотензивное и антиаритмическое действие.
Механизм действия при стенокардии обусловлен расширением коронарных сосудов и снижением постнагрузки на миокард. Эффективен при лечении стабильной стенокардии, что при объективной оценке выражается в увеличении продолжительности периода, в течение которого не возникало депрессии сегмента ST при выполнении физической нагрузки, а при субъективной оценке - в снижении частоты приступов стенокардии и необходимости приема нитроглицерина. Эффективность действия дилтиазема при лечении нестабильной стенокардии приблизительно эквивалентна действию нифедипина или верапамила, а частота развития побочных эффектов при лечении дилтиаземом существенно ниже, чем при применении указанных препаратов.
Дилтиазем оказывает гипотензивное действие, снижая как систолическое, так и диастолическое АД, не оказывая при этом влияния на нормальный уровень АД. В отличие от большинства периферических вазодилататоров, не вызывает развития рефлекторной тахикардии. Несмотря на слабое отрицательное инотропное действие препарата, при его применении не уменьшается ударный объем сердца и фракция выброса левого желудочка. При длительном систематическом применении дилтиазем может вызывать регрессию гипертрофии левого желудочка. Препарат можно использовать для монотерапии или с другими гипотензивными средствами в составе комбинированной терапии, особенно с диуретиками и ингибиторами АПФ. Дилтиазем можно назначать в тех случаях, когда применение блокаторов ?-адренорецепторов противопоказано (лечение больных с БА, сахарным диабетом или периферическими ангиопатиями). Дилтиазем не оказывает отрицательного воздействия на липидный спектр плазмы крови.
Препарат угнетает кальциевый ток в клетках синусного и AV-узлов, оказывая терапевтическое действие при суправентрикулярных аритмиях.
Дилтиазем полностью всасывается из ЖКТ после перорального приема. При первом прохождении через печень абсолютная биодоступность дилтиазема составляет около 40% (индивидуальные вариации в пределах 24-74%). Биодоступность одинакова для всех лекарственных форм и не является дозозависимой при приеме терапевтических доз. Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 3-4 ч после приема таблеток 60 мг (при приеме разовой дозы 60 мг максимальная концентрация составляет 39-120 нг/мл).
Около 80% дилтиазема связывается с белками плазмы крови, с альбумином только около 40%. Дилтиазем эффективно распределяется в различных тканях. Объем распределения препарата составляет 5 л/кг. В крови препарат быстро распределяется между плазмой и клетками крови. При приеме в дозе 60 мг 3 раза в день стабильное состояние достигается через 3 дня. При дозе 120-300 мг/сут равновесная концентрация в плазме крови колеблется в пределах 20-200 нг/мл (минимальная терапевтическая концентрация - приблизительно 70-100 нг/мл).
Только 0,1-4% дилтиазема выводится в неизмененном виде с мочой; следовательно элиминация препарата осуществляется преимущественно в виде метаболитов. Общий клиренс дилтиазема составляет 0,7-1,3 л/кг/ч. В моче обнаружены пять неконъюгированных метаболитов; два из них встречаются также и в конъюгированной форме. В первой фазе метаболизм осуществляется посредством деацетилирования, N-деметилирования и О-деметилирования. Деацетилдилтиазем является активным метаболитом (40-50% активности дилтиазема); его концентрация составляет около 15-35% таковой дилтиазема. Фармакодинамическая значимость метаболита минимальна. Элиминация дилтиазема соответствует однофазной кинетике. В соответствии с трехкамерной моделью, период полувыведения составляет около 0,1 ч в самой быстрой фазе распределения, 2,1 ч - в средней фазе и 9,8 ч - в конечной фазе элиминации. Период полувыведения составляет 4-7 ч.
При длительном применении не обнаружено изменений в фармакокинетике дилтиазема. Препарат не накапливается в организме и не индуцирует собственный метаболизм. Фармакокинетика препарата у пациентов со стенокардией и нарушенной функцией почек не отличается от таковой у здоровых добровольцев.
Показания
стабильная стенокардия напряжения, стенокардия Принцметала, АГ.
Применение
дозы препарата следует подбирать индивидуально. Средняя суточная доза для взрослых составляет 180-240 мг. В суточных дозах более 360 мг препарат следует применять с осторожностью (в условиях стационара).
Обычно начальная доза составляет 60 мг 3-4 раза в сутки. Доза может быть повышена в соответствии с терапевтическим эффектом до 120 мг 3 раза в сутки.
У пациентов пожилого возраста или пациентов с нарушенной функцией печени лечение рекомендуется начинать с более низкой дозы - 30 мг (1/2 таблетки) 3-4 раза в сутки.
Опыт применения у детей отсутствует.
Противопоказания
АV-блокада II-III степени (за исключением пациентов с имплантированным кардиостимулятором), выраженная брадикардия, WPW-cиндром, сердечная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда с осложнениями, кардиогенный шок, артериальная гипотензия, установленная повышенная чувствительность к производным бензотиазепина, период беременности и кормления грудью.
Побочные эфекты
в основном наблюдаются редко и слабо выраженные. К наиболее распространенным (наблюдаются у 1-10% пациентов) относятся: головная боль, раздражительность, головокружение, отек лодыжек, тошнота, аллергические кожные реакции. Менее чем у 10% пациентов могут наблюдаться различные сердечно-сосудистые побочные реакции (обычно AV-блокада І степени, брадикардия, очень редко - AV-блокада ІІ-ІІІ степени, синоаурикулярная блокада или ухудшение течения стенокардии). Очень редко (в основном на протяжении первых недель терапии) могут наблюдаться ощущение сухости во рту или горле, нарушение обоняния и вкуса, запор, полиурия, гиперплазия десен и повышение активности трансаминаз. В редких случаях отмечены случаи тромбоцитопении, лейкопении, а также развитие синдрома, подобного синдрому Стивенса - Джонсона.
Особые указания
препарат следует с осторожностью применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и почек. Клиренс дилтиазема может быть снижен у пациентов пожилого возраста.
Антагонисты ионов кальция могут способствовать снижению мужской фертильности, это необходимо учитывать, если у пациента, принимающего антагонисты кальция, диагностируется бесплодие неясной этиологии. Данный эффект исчезает при прекращении терапии.
Дилтиазем не применяют в период беременности. Дилтиазем экскретируется с грудным молоком, поэтому препарат противопоказан в период кормления грудью.
В самом начале лечения может отмечаться головокружение, особенно при перемене положения (из положения сидя или лежа). На этой стадии следует избегать управления автотранспортными средствами и выполнения работ, требующих высокой скорости психомоторных реакций. На более поздней стадии лечения при достижении хорошего терапевтического эффекта влияние дилтиазема на быстроту психомоторных реакций не известно.
Взаимодействие
может усиливаться действие других антигипертензивных средств и диуретиков.
Нифедипин. Дилтиазем снижает клиренс нифедипина, в некоторых случаях более чем на 50%.
Блокаторы ?-адренорецепторов. Одновременный прием дилтиазема и блокаторов в-адренорецепторов назначают с осторожностью из-за усиления блокады AV-проводимости и высокого риска возникновения брадикардии. Дилтиазем повышает концентрацию в плазме крови пропранолола и метопролола посредством снижения их метаболизма в печени.
Дигоксин. Дилтиазем повышает концентрацию дигоксина в плазме крови с 20% до 50%, очевидно, за счет снижения его клиренса. После начала терапии дилтиаземом необходимо контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови.
Мидазолам, триазолам. Дилтиазем повышает или пролонгирует седативный эффект мидазолама посредством снижения метаболизма мидазолама в печени. На основании вышеизложенного следует избегать совместного применения дилтиазема и мидазолама или триазолама.
Диазепам. Диазепам снижает концентрацию дилтиазема в плазме крови приблизительно на 20%. Очевидно это обусловлено уменьшением всасывания дилтиазема.
Циметидин. Циметидин увеличивает абсорбцию дилтиазема посредством снижения метаболизма первичного прохождения через печень. Клиническая значимость взаимодействия неясна.
Циклоспорин. Дилтиазем повышает концентрацию циклоспорина в плазме крови на 50%, одновременно повышая нефротоксичность циклоспорина. Очевидно, дилтиазем уменьшает метаболизм циклоспорина. Применять одновременно следует с осторожностью.
Амиодарон. Взаимодействие амиодарона и дилтиазема может оказывать влияние на AV-проводимость.
Дилтиазем может также повышать концентрации карбамазепина и имипрамина в плазме крови. Дилтиазем может также значительно повышать концентрацию в плазме крови буспирона. В одном исследовании дилтиазем снижал клиренс теофиллина на 25%, но только у курящих мужчин.
Передозировка
дилтиазем в дозах 0,9-1,8 г может вызвать у взрослых среднюю или выраженную интоксикацию. У лиц пожилого возраста доза выше 2,6 г и доза выше 5,9 г у взрослых может быть причиной серьезной интоксикации. Симптомы отравления возникают в среднем через 8 ч после приема препарата и включают в себя повышенную утомляемость, раздражительность, сонливость, брадикардию, AV-блокаду, остановку сердца, гипотензию, гипотермию, гипергликемию, тошноту. Cпецифического антидота нет. При интоксикации проводят промывание желудка во избежание всасывания лекарственного средства, назначают активированный уголь. Необходим также мониторинг ЭКГ.
Клиническая картина острой интоксикации включает артериальную гипотензию, переходящую в коллапс, синусовую брадикардию с/без изоритмической диссоциации AV-ритма, нарушением проводимости. Лечение симптоматическое. При гипотензии используют в/в введение допамина или кальция хлорида; при брадикардии и в редких случаях AV-блокады - в/в введение атропина или применение электрокардиостимулятора. В остальных случаях лечение симптоматическое.
Условия хранения
при комнатной температуре (15-25 °C).
