Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Иринотекан — полусинтетическое производное камптотецина, противоопухолевый препарат, действующий как специфический ингибитор ДНК-топоизомеразы 1. В большинстве тканей иринотекана гидрохлорид с помощью карбоксилэстеразы метаболизируется до метаболита SN-38, превышающего по своей активности иринотекан, и более цитотоксичного, чем иринотекан в отношении некоторых клеточных линий опухолей. При угнетении ДНК-топоизомеразы 1 иринотеканом или SN-38 повреждается одноцепочечная ДНК, что, в свою очередь, блокирует репликацию ДНК и обусловливает цитотоксичность иринотекана. Было выявлено, что цитотоксическая активность зависит от времени и является специфической относительно S-фазы митоза.Кроме противоопухолевой активности Иринотекана-Тева, наиболее значимый фармакологический эффект иринотекана состоит в ингибировании ацетилхолинэстеразы.Фармакокинетика
После введения иринотекана в дозе 100–750 мг/м2 путем 30-минутной в/в инфузии каждые 3 нед, наблюдают двух- или трехфазную элиминацию иринотекана из плазмы крови. Средний плазменный клиренс — 15 л/ч/м2, объем распределения в равновесном состоянии — 157 л/м2. Средний T1/2 из плазмы крови во время первой фазы трехфазной модели составлял 12 мин, во время второй фазы — 2,5 ч, во время третьей фазы — 14,2 ч. Плазменная элиминация SN-38 была двухфазной со средним заключительным T1/2 13,8 ч.Связывание с белками плазмы крови составляет около 65% для иринотекана гидрохлорида и 95% — для метаболита SN-38.Более 50% дозы иринотекана, введенного в/в, выделяется в неизмененном виде: 33% выводится с калом, в основном с желчью, 22% — с мочой.Клиренс иринотекана снижается почти на 40% у пациентов с билирубинемией (концентрация общего билирубина в плазме крови в 1,5–3 раза превышает верхнюю границу нормы). У этих пациентов доза иринотекана 200 мг/м2 приводит к экспозиции препарата в плазме крови, которая сравнима с таковой при дозе 350 мг/м2 у пациентов с раком и нормальными параметрами функции печени.Интенсивность наиболее выраженных токсических эффектов иринотекана (например лейко-, нейтропения и диарея) связана с AUC препарата и его метаболита SN-38. Существенную взаимосвязь отмечали между гематологической токсичностью (уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов до минимума) или интенсивностью диареи и величинами AUC иринотекана и его метаболита SN-38 при монотерапии.
Показания
прогрессирующий колоректальный рак:•в комбинации с флуороурацилом и фолиновой кислотой у пациентов без предыдущей химиотерапии метастазирующего рака;•монотерапия у пациентов, у которых терапия с применением флуороурацила была неэффективна.Иринотекан-Тева в комбинации с цетуксимабом показан для лечения пациентов с рецептором эпидермального фактора роста (РЭФР), который экспрессируется при метастазирующем колоректальном раке после неэффективной цитотоксической терапии иринотеканом.В качестве терапии первой линии в комбинации с флуороурацилом, фолиновой кислотой и бевацизумабом у пациентов с метастазирующей карциномой толстой и прямой кишки.
Применение
Иринотекан-Тева применяют у взрослых, вводят в периферическую или центральную вену.Рекомендуемые дозы
В составе комбинированной терапии (для пациентов, которые предварительно не лечились): иринотекана гидрохлорид + флуороурацил/фолиновая кислота каждые 2 нед. Рекомендуемая доза иринотекана составляет 180 мг/м2 1 раз в 2 нед в виде в/в инфузии на протяжении 30–90 мин, после чего вводится фолиновая кислота в дозе 200 мг/м2 и флуороурацил (болюсное введение) в дозе 400 мг/м2 в 1-й день, после чего на протяжении следующих 46 ч продолжают введение флуороурацила (2400 мг/м2).В качестве монотерапии (для пациентов, которые предварительно лечились)Рекомендуемая доза препарата — 350 мг/м2 путем в/в инфузии на протяжении 30–90 мин 1 раз в 3 нед.Подбор дозы
Иринотекан-Тева следует вводить после исчезновения всех побочных эффектов до уровня токсичности 0 или 1 согласно общим критериям токсичности Национального института рака (NCI-CTC) и только после того, когда диарея, обусловленная предыдущим лечением, будет полностью устранена. В начале инфузии дозы иринотекана гидрохлорида и флуороурацила (при его применении) должны быть снижены согласно наивысшему уровню токсичности, который отмечали во время предыдущей инфузии. Лечение следует отсрочить на 1–2 нед до полного исчезновения побочных эффектов, обусловленных препаратом.Дозу иринотекана гидрохлорида и флуороурацила, если он применяется, необходимо снизить на 15–20% при возникновении следующих побочных эффектов:•гематологические симптомы токсичности (нейтропения IV уровня токсичности), нейтропения, сопровождающаяся лихорадкой (нейтропения III–IV уровня токсичности и лихорадка II–IV уровня токсичности), тромбоцитопения и лейкопения (IV уровень токсичности);•негематологические симптомы токсичности (III–IV уровень).Продолжительность лечения
Лечение Иринотеканом-Тева необходимо продолжать до тех пор, пока существуют объективные признаки прогрессирования заболевания или возникают выраженные симптомы токсичности.Специальные группы пациентов
Пациенты с нарушением функции печени
Монотерапия: при уровне общего билирубина в плазме крови, в 3 раза превышающего верхнюю границу нормы, у пациентов с общим статусом
Противопоказания
•хронические воспалительные заболевания кишечника и/или кишечная непроходимость;•повышенная чувствительность к иринотекана гидрохлориду или другим компонентам препарата;•уровень билирубина в плазме крови, в 3 раза превышающий верхнюю границу нормы;•выраженное угнетение костно-мозгового кроветворения;•общее состояние пациента (статус тяжести) >2 (по классификации ВОЗ);•период беременности и кормления грудью.
Побочные эфекты
Поздняя диарея
Диарея, возникающая более чем через 24 ч после инфузии — дозозависима, обусловлена токсичностью иринотекана гидрохлорида.При монотерапии отмечают тяжелую диарею. Среднее время возникновения диареи — 5-й день после инфузии иринотекана гидрохлорида.При применении в составе комбинированной терапии возможна тяжелая диарея.Со стороны системы крови
Обратимая и некумулятивная нейтропения в среднем возникает через 8 дней после применения препарата в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии. При монотерапии отмечают нейтропению (количество нейтрофилов <1 г/л); количество нейтрофилов <0,5 г/л. Как правило, эти показатели полностью восстанавливаются на 22-й день.В составе комбинированной терапии выявляют нейтропению (количество нейтрофилов <0,5–1 г/л). Полное восстановление показателей, как правило, отмечают на 8-й день.Анемия (гемоглобин <8 г/дл).Тромбоцитопения (<100 г/л).Почти у всех пациентов эти показатели полностью восстанавливаются на 22-й день.Возможно возникновение таких побочных реакций, как тромбоз/эмболия, торомбоэмболические состояния (в том числе стенокардия, артериальный тромбоз, геморрагический и ишемический инсульт, тромбофлебит глубоких вен, эмболия сосудов нижних конечностей, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, нарушение периферического кровообращения, эмболия легочных сосудов, внезапная смерть, тромбофлебит, нарушение функции сердечно-сосудистой системы), боль в молочных железах, нарушение походки, спутанность сознания, уменьшение массы тела.Побочные эффекты, приведенные в таблице, характеризуются частотой: очень часто —
Особые указания
инфузию иринотекана гидрохлорида осуществляют только в специализированных заведениях, где проводят цитотоксическую химиотерапию, и только под контролем врача, имеющего опыт применения химиотерапии в онкологии.Учитывая характер и частоту побочных эффектов, иринотекана гидрохлорид следует применять только в тех случаях, когда ожидаемая польза будет преобладать над возможным риском: лечение пациентов с наличием фактора риска, в частности с общим статусом 2 (по шкале ВОЗ); в отдельных случаях, когда пациенты не соблюдают рекомендаций относительно предотвращения возникновения побочных эффектов (в частности при необходимости немедленной и продолжительной антидиарейной терапии наряду с повышенным потреблением жидкости). За состоянием таких пациентов необходим тщательный клинический контроль.При применении иринотекана гидрохлорида в монотерапии схема дозирования — 1 раз в 3 нед. Однако схему дозирования — 1 раз в неделю — можно применять у пациентов, нуждающихся в дальнейшем тщательном наблюдении или с повышенным риском возникновения тяжелой нейтропении.Поздняя диарея
Пациенты должны знать о риске возникновения поздней диареи, которая может возникать более чем через 24 ч после введения Иринотекана-Тева и в любое время перед следующим циклом. Пациенты должны немедленно сообщить врачу о частоте таких эпизодов и начать соответствующее лечение.Группы повышенного риска развития диареи включают пациентов, ранее получавших лучевую терапию на область брюшной полости и таза; пациенты, у которых ранее отмечали гиперлейкоцитоз, а также пациенты с общим статусом тяжести >2 по классификации ВОЗ; больные женского пола. Если диарею не лечить надлежащим образом, она может стать угрозой для жизни, особенно в тех случаях, когда она сопровождается нейтропенией.При возникновении первого эпизода жидкого стула пациенту необходимо назначить частое питье, содержащее электролиты, и немедленно провести соответствующую противодиарейную терапию.Рекомендуемая противодиарейная терапия включает лоперамид в высоких дозах (4 мг на первый прием, затем по 2 мг каждые 2 ч). Эту терапию следует продолжать еще на протяжении 12 ч после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 ч ввиду риска развития паралитической кишечной непроходимости.При диарее, сопровождающейся нейтропенией (количество нейтрофилов <0,5 г/л), кроме антидиарейных препаратов с профилактической целью назначают антибиотики широкого спектра действия.Кроме случаев применения антибиотикотерапии, необходима госпитализация для лечения диареи в таких ситуациях: диарея, сопровождающаяся лихорадкой; тяжелая диарея (требующая в/в гидратации); диарея в течение >48 ч, несмотря на высокодозовую терапию лоперамидом.Лоперамид не следует назначать с профилактической целью даже тем пациентам, у которых поздняя диарея уже имела место в предыдущие циклы лечения. Пациентам, у которых отмечали тяжелую диарею, в следующих циклах лечения рекомендуют снизить дозу Иринотекана-Тева. Рекомендуемая доза препарата — 125 мг/м2, которую вводят путем в/в инфузии на протяжении 90 мин 1 раз в неделю на протяжении 4 нед, после чего 2 нед перерыв.У пациентов с тяжелой диареей существует повышенный риск развития инфекционных заболеваний и токсического влияния на систему крови. Таким пациентам рекомендуют регулярно проводить развернутый анализ крови.Гематология
При применении Иринотекана-Тева рекомендуют еженедельно проводить развернутый анализ крови. Нейтропению, сопровождающуюся лихорадкой (температура тела >38 °C и количество нейтрофилов 1 г/л), необходимо срочно лечить в медицинском учреждении с помощью в/в введения антибиотиков широкого спектра действия.При применении препарата у пациентов, у которых были тяжелые побочные реакции со стороны системы крови, при следующем введении Иринотекана-Тева рекомендуют снизить дозы.Печеночная недостаточность
Исследование функции печени необходимо проводить перед началом терапии и перед каждым следующим циклом. У пациентов с концентрацией общего билирубина в плазме крови, в 1,5–3 раза превышающей верхнюю границу нормы, необходимо каждую неделю проводить развернутый анализ крови ввиду снижения клиренса иринотекана и, таким образом, повышения риска гематотоксичности у этой группы пациентов. Препарат нельзя назначать пациентам, у которых уровень билирубина превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза.Тошнота и рвота
Перед каждым введением Иринотекана-Тева рекомендуют профилактическое лечение противорвотными средствами. Пациенты с рвотой в сочетании с поздней диареей должны быть срочно госпитализированы.Острый холинергический синдром
При развитии острого холинергического синдрома необходимо ввести атропина сульфат (0,25 мг п/к), кроме случаев противопоказаний к такому лечению.Следует соблюдать осторожность относительно пациентов с БА. Больным, перенесшим острый и тяжелый холинергический синдром, рекомендуют профилактически применять атропина сульфат с последующим введением Иринотекана-Тева.Нарушения со стороны дыхательной системы
Факторы риска развития пульмональных инфильтратов включают применение пневмотоксических средств, лучевой терапии и колониестимулирующего фактора. При наличии перечисленных факторов риска следует обеспечить постоянный контроль за симптомами со стороны дыхательной системы до и во время терапии Иринотеканом-Тева.Лица пожилого возраста
Из-за снижения биологических функций, в частности функции печени, у лиц пожилого возраста следует соблюдать осторожность при подборе дозы Иринотекана-Тева.Кишечная непроходимость
Не следует применять Иринотекан-Тева до полного устранения кишечной непроходимости.Пациенты с нарушением функции почек
Исследования в этой группе пациентов не проводили.Другие
Поскольку препарат содержит сорбит, его не следует применять при наследственной непереносимости фруктозы.Отмечены отдельные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сосудистой недостаточности у пациентов, перенесших диарею, рвоту или сепсис, что привело к обезвоживанию организма.Во время применения препарата и по крайней мере на протяжении 3 мес после прекращения терапии необходимо пользоваться противозачаточными средствами.Иммуносупрессивный эффект/повышение восприимчивости к инфекции
Применение живых или живых аттенуированных вакцин у иммунокомпрометированных химиотерапией (включая иринотекан) пациентов может привести к тяжелой инфекции или инфекции с летальным исходом. Следует избегать вакцинации с применением живых вакцин у пациентов, получающих иринотекан. Неживые или инактивированные вакцины могут применяться, однако иммунный ответ на эти вакцины может быть сниженным.Функциональное состояние
У пациентов с плохим функциональным статусом возрастает риск развития побочных эффектов при применении иринотекана. Специальные рекомендации для пациентов с функциональным статусом 2 согласно критериям Восточной объединенной группы онкологии (ВОГО) следует применять в соответствии с избранным режимом дозирования. У пациентов с функциональным статусом 3 и 4 применение иринотекана противопоказано. У пациентов, применявших иринотекан/флуороурацил или флуороурацил/лейковорин в сравнительных клинических исследованиях, были более высокие показатели госпитализации, нейтропенической лихорадки, тромбоэмболий; прекращение первого цикла лечения и ранней смерти были выше у пациентов с начальным функциональным статусом 2 по сравнению с пациентами со статусом 0 и 1.Рак желудка
У пациентов с раком желудка возрастает риск миелосупрессии и других проявлений токсичности при лечении иринотеканом. Для лечения таких пациентов следует применять более низкие начальные дозы препарата.Дети. Эффективность и безопасность применения лекарственного средства у детей не изучали, поэтому препарат рекомендуют применять только у взрослых.Период беременности и кормления грудью. Нет данных относительно применения иринотекана в период беременности. В экспериментальных исследованиях Иринотекан-Тева продемонстрировал тератогенное и эмбриотоксическое действие. Поэтому не следует применять иринотекан в период беременности.Женщинам детородного возраста и мужчинам рекомендуют применение эффективных средств контрацепции в течение периода применения препарата и до 3 мес после окончания лечения.14C-иринотекан был выявлен в грудном молоке животных. Неизвестно, проникает ли иринотекан в грудное молоко человека. Поскольку существует опасность развития побочных реакций у ребенка грудного возраста, на период лечения Иринотеканом-Тева кормление грудью следует прекратить.Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Пациентов необходимо информировать о возможности возникновения головокружения или нарушения зрения на протяжении 24 ч после инфузии Иринотекана-Тева и рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и работы с потенциально опасными механизмами при возникновении таких симптомов.
Взаимодействие
взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нервно-мышечной передачи не может быть исключено. Поскольку иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады при применении суксаметония, а также возможно антагонистическое взаимодействие относительно нервно-мышечной передачи при одновременном применении с недеполяризирующими миорелаксантами.При одновременном применении противосудорожных препаратов, индуцирующих CYP 3A (например карбамазепина, фенобарбитала или фенитоина), снижаются эффективность иринотекана, SN-38, глюкуронида SN-38 и фармакодинамический эффект. Следует с осторожностью применять антиконвульсанты, не индуцирующие ферменты, по крайней мере на протяжении 1 нед до начала лечения иринотеканом у пациентов, нуждающихся в терапии антиконвульсантами.Клиренс иринотекана значительно снижается у пациентов, применяющих сопутствующую терапию кетоконазолом, что приводит к повышению уровня SN-38. Применение кетоконазола следует прекратить по крайней мере за 1 нед до начала терапии иринотеканом и не назначать во время терапии иринотеканом.Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов (кетоконазол) или индукторов (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) системы цитохрома P450 3A4. При одновременном применении иринотекана с ингибиторами или индукторами этого метаболического процесса может нарушаться метаболизм иринотекана, поэтому такой комбинации препаратов следует избегать.В небольшом фармакокинетическом исследовании (n=5), в котором иринотекан в дозе 350 мг/м2 применяли одновременно с Hypericum perforatum в дозе 900 мг, отмечали снижение концентрации активного метаболита иринотекана, SN-38, в плазме крови на 42%. Препараты Hypericum perforatum снижают уровень SN-38 в плазме крови, поэтому их не следует назначать одновременно с иринотеканом.Дексаметазон
Лимфоцитопению определяли у пациентов, принимавших иринотекан, и, возможно, назначение дексаметазона как антимиметика повышает вероятность лимфоцитопении. Однако серьезных оппортунистических инфекций и специфических осложнений, характерных для лимфоцитопении, не возникало.Гипергликемию при применении иринотекана отмечали при сахарном диабете или непереносимости глюкозы. Вероятно, дексаметазон, применяемый как антимиметик, способствовал возникновению гипергликемии у некоторых пациентов.Слабительные средства
Слабительные средства, применяемые при терапии иринотеканом, могут ухудшить переносимость или тяжесть диареи.Мочегонные средства
Вторичная дегидратация при рвоте или диарее может быть вызвана иринотеканом. Врач может отменить мочегонные средства во время режима дозирования иринотекана и в период рвоты или диареи.Зверобой (Hypericum perforatum)
Концентрация активного метаболита SN-38 снижается при применении иринотекана одновременно с препаратами зверобоя. Применение этих препаратов следует прекратить по крайней мере за 1 нед до первого цикла терапии иринотеканом и не назначать их во время терапии иринотеканом.Атазанавира сульфат
При одновременном применении атазанавира сульфата, ингибитора CYP 3A4 и UGT1A1 может повышаться концентрация SN-38, активного метаболита иринотекана. Это следует учитывать при применении комбинации указанных препаратов.У пациентов с тяжелой диареей, лейкопенией или нейтропенией при применении бевацизумаба и иринотекана следует корригировать дозу иринотекана.
Передозировка
передозировку отмечают при применении препарата в дозах, приблизительно вдвое превышающих рекомендуемые терапевтические, которые могут быть летальными. Наиболее значимыми побочными эффектами являются тяжелая нейтропения и тяжелая диарея. Специфического антидота нет. Следует проводить интенсивное поддерживающее лечение для того, чтобы предотвратить дегидратацию вследствие диареи, а также для лечения инфекционных осложнений.
Условия хранения
флаконы с концентратом для приготовления р-ра для инфузии хранят при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке.Готовый р-р для инфузий необходимо использовать сразу после растворения, поскольку он не содержит антибактериального консерванта.Растворение и разведение концентрата 0,9% физиологическим р-ром натрия хлорида осуществляется в стерильных условиях (например в ламинарном боксе), Иринотекан-Тева можно хранить на протяжении 24 ч при температуре 15–25 °C, а при разведении 5% р-ром декстрозы — на протяжении 48 ч при температуре 2–8 °C (в холодильнике).
