Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
топотекан ((S)-10-[диметиламино)-4-этил-4,9-дигидрокси-1Н-пирано[3\',4:6,7]индолизоно[1\',2-b]хинолин-3,14-(4Н,12Н)-дион моногидрохлорид) - антинеопластическое средство. В основе противоопухолевой активности топотекана лежит угнетение топоизомеразы-I, фермента, принимающего непосредственное участие в репликации ДНК. Топотекан угнетает топоизомеразу-I путем стабилизации ковалентного комплекса фермента и расщепленной нити ДНК, промежуточного звена каталитического механизма. Клеточным следствием угнетения топоизомеразы-I топотеканом является индукция протеинассоциированных единичных разрывов цепи ДНК.
При в/в введении топотекана путем 30-минутной в/в инфузии в дозе 0,5-1,5 мг/м2 на протяжении 5 дней препарат имеет высокий клиренс (64 л/ч), что составляет приблизительно ? печеночного кровотока. Полное очищение от сопутствующих веществ после 5 дней в/в введения топотекана составляет 71-76% применяемой дозы. Около 51% препарата в виде общего топотекана и 2,5% в виде N-десметилтопотекана выводится с мочой. Элиминация с калом общего топотекана составляет 18%, тогда как такая элиминация N-десметилтопотекана составляет около 1,5%. В общем, N-десметилметаболит составляет в среднем менее 7% (4-9%) общего количества сопутствующих веществ, которые выводятся с мочой и калом. Топотекан-О-глюкуронид и десметилтопотекан-О-глюкуронид в моче составляют приблизительно ?2% дозы. При применении в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в течение 5 последующих дней) клиренс топотекана на 5-й день снижался по сравнению с 1-м днем (19,1 и 21 л/ч/м2 соответственно). Топотекан также имеет большой объем распределения - около 132 л, что приблизительно в 3 раза превышает общий объем воды в организме и относительно короткий период полувыведения (2-3 ч). При применении препарата на протяжении 5 дней каких-либо изменений фармакокинетических параметров не отмечено. Значение AUC увеличивается пропорционально повышению дозы. Связывание топотекана с белками плазмы крови низкое (35%), а распределение между клетками крови и плазмой однородно. Инактивация топотекана является обратимым рН-зависимым процессом превращения открытого кольца в неактивную форму карбоксилата. Менее 10% топотекана подвергается метаболизму. N-десметилметаболит, имеющий подобную или более низкую активность, чем исходное вещество, выявляется в моче, плазме крови и кале. AUC для соотношения промежуточный метаболит - исходное вещество составляло менее 10% как для общего топотекана, так и для лактона топотекана после в/в введения. О-глюкуронид и N-десметилтопотекан определяются в моче. Метаболизм топотекана осуществляется главным образом путем гидролиза лактонового кольца до образования гидроксикислоты с разрывом кольца. Около 20-60% дозы выводится с мочой в виде топотекана или в форме метаболита. In vitro топотекан не угнетает ферменты системы цитохрома Р450 - CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E, CYP 3A или CYP 4A и цитозольные ферменты - дигидропиримидин или ксантиноксидазу.
У пациентов с печеночной недостаточностью плазматический клиренс препарата снижается приблизительно на 67% по сравнению с таковым в контрольной группе. Период полувыведения топотекана увеличивается приблизительно на 30%, однако признаков изменения объема распределения не отмечено. Общий плазменный клиренс у пациентов с печеночной недостаточностью снижается лишь на 10% по сравнению с таковым в контрольной группе.
Плазматический клиренс у пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 41-60 мл/мин) снижается приблизительно на 67% по сравнению с таковым в контрольной группе. Объем распределения уменьшается незначительно, и таким образом период полувыведения увеличивается на 14%. У пациентов с умеренно выраженной почечной недостаточностью плазматический клиренс топотекана снижается на 34% по сравнению с таковым в контрольной группе, объем распределения - на 25%, вследствие чего период полувыведения увеличивается с 1,9 до 4,9 ч.
В популяционном исследовании не установлено существенной зависимости клиренса топотекана от возраста, массы тела, наличия асцита.
Фармакокинетика топотекана изучалась у детей, которые получали 24-часовую постоянную инфузию топотекана в дозе 2-7,5 мг/м2 площади поверхности тела или 72-часовую постоянную инфузию в дозе 0,75-1,95 мг/м2 в сутки. В обоих случаях клиренс был аналогичен таковому у взрослых при таких же режимах дозирования.
Плазматический клиренс и объем распределения несколько выше у мужчин, чем у женщин, однако эти отличия обусловлены главным образом площадью поверхности тела.
Одновременное применение топотекана с гранисетроном, ондансетроном, морфином или ГКС не оказывало существенного влияния на фармакокинетику топотекана.
Доклинические данные по безопасности
Исходя из механизма действия топотекана, он, как и другие цитотоксические препараты, обладает генотоксическим действием на клетки млекопитающих (клетки лимфомы мышей и лимфоциты человека) in vitro и на клетки костного мозга у мышей in vivo.
Как и другие цитотоксические препараты, топотекан оказывает эмбриотоксическое действие на крыс (0,59 мг/м2/сут ) и кроликов (1,25 мг/м2/сут) в более низких дозах, чем в/в вводимые дозы человеку (1,5 мг/м2/сут). Доза 0,59 мг/м2/сут была тератогенной для крыс (главным образом поражались глаза, мозг, череп и позвоночник).
Карциногенный потенциал топотекана не изучался.
Показания
мелкоклеточный рак легкого, рак яичника.
Топотекан в комбинации с цисплатином - для лечения больных с рецидивирующим или персистирующим раком шейки матки с гистологически подтвержденной стадией IVВ, при которой не показано хирургическое лечение и/или лучевая терапия.
Применение
топотекан следует растворять и далее разводить непосредственно перед применением.
Перед началом первого курса лечения топотеканом у пациентов исходный уровень нейтрофилов должен быть ?1,5?109/л, тромбоцитов ?100?109/л и уровень гемоглобина ?9 г/дл.
Взрослые и больные пожилого возраста
Рак яичника и мелкоклеточный рак легкого
В/в инфузия в течение 30 мин ежедневно на протяжении 5 дней подряд с перерывом 3 нед между началом каждого курса. Рекомендуется не меньше 4 курсов лечения для достижения прогресса в лечении, поскольку среднее время ответа на лечение по данным клинических исследований составляло 8-11 нед при лечении больных раком яичника и 6,1 нед - при лечении больных мелкоклеточным раком легкого.
В клинических исследованиях при лечении рака яичников у 18% пациентов был достигнут первичный ответ на лечение после 5 и более курсов терапии.
Начальная доза
Рекомендованная доза топотекана - 1,5 мг/м2/сут в течение 5 дней ежедневно.
Последующие дозы
Нельзя продолжать лечение топотеканом, пока количество нейтрофилов не будет составлять ?1?109/л, количество тромбоцитов - ?100?109/л и уровень гемоглобина - ?9 г/дл (после трансфузии в случае необходимости).
Для пациентов с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов ?0,5?109/л) в течение 7 и более дней или тяжелой нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой или инфекционными проявлениями, или для пациентов, лечение которых было отложено в связи с нейтропенией, схема лечения может быть такой:
- назначать сниженную дозу 1,25 мг/м2/сут (или при необходимости последовательно снижать дозу до 1,00 мг/м2/сут);
- профилактически назначать колониестимулирующие факторы при последовательных курсах для поддержания интенсивности дозирования начиная с 6-го дня курса (день после окончания приема топотекана). Если нейтропения удерживается в результате введения колониестимулирующего фактора, дозу топотекана следует снижать.
Дозы следует аналогично снижать, если количество тромбоцитов ниже 25?109/л.
Если при применении препарата в дозе 1,0 мг/м2 сохраняется необходимость дальнейшего снижения дозы с целью предотвращения побочных реакций, применение топотекана отменялось (по данным клинических исследований).
Рак шейки матки
Начальная доза
Рекомендованная доза топотекана - 0,75 мг/м2, которая применяется как ежедневная 30-минутная в/в инфузия 1 раз в сутки на 1, 2-й и 3-й день. Цисплатин применяется как в/в инфузия в 1-й день в дозе 50 мг/м2 после введения дозы топотекана. Такой режим лечения повторяется каждый 21-й день на протяжении 6 курсов или до тех пор, пока будет прогрессировать болезнь.
Последующие дозы
Нельзя продолжать лечение топотеканом, пока количество нейтрофилов не будет составлять ?1?109/л, количество тромбоцитов - ?100?109/л и уровень гемоглобина - ?9 г/дл (после трансфузии, если необходимо).
Для лечения пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения (количество нейтрофилов <1?109/л с повышением температуры до 38 °С и выше), необходимо снижать дозу топотекана на 20% (до 0,60 мг/м2) для последующих курсов.
Для лечения пациентов, количество тромбоцитов которых уменьшилось до уровня менее 10?109/л, следует также снижать дозу топотекана на 20% (до 0,60 мг/м2).
Как альтернатива снижению дозы в случае развития у больных фебрильной нейтропенией рекомендуется применение колониестимулирующих факторов после последующего курса (до снижения дозы) начиная с 4-го дня курса (через 24 ч после завершения лечения топотеканом).
Если фебрильная нейтропения развилась, несмотря на применение колониестимулирующих факторов, рекомендуется дальнейшее снижение дозы топотекана на 20% - до 0,45 мг/м2 для последующих курсов.
Дозирование при нарушении функции почек
Монотерапия
Рекомендованная доза для пациентов с клиренсом креатинина 20-39 мл/мин составляет 0,75 мг/м2/сут. Для пациентов с клиренсом креатинина ?40 мг/мл дозу менять не нужно. Данных недостаточно относительно рекомендаций дозирования для пациентов с клиренсом креатинина <20 мг/мин. Рекомендации по дозированию Гикамтина для лечения больных с умеренной почечной недостаточностью (20-30 мл/мин) базируются на основании исследований с привлечением больных раком яичников и мелкоклеточным раком легких.
Комбинированная терапия
Рекомендуется начинать лечение топотеканом в комбинации с цисплатином больных раком шейки матки лишь тогда, когда уровень креатинина составляет ?1,5 мг/дл. Если при проведении комбинированной топотекан/цисплатин-терапии уровень креатинина в сыворотке крови будет >1,5 мг/дл, рекомендуется тщательно взвесить возможность снижения дозы и/или продолжения лечения цисплатином. В случае прекращения лечения цисплатином данных относительно продолжения монотерапии топотеканом больных раком шейки матки недостаточно.
Дозирование при нарушении функции печени
Изменять дозу у пациентов с нарушением функции печени не требуется, если уровень билирубина в пределах 1,5-10 мг/дл. Пациенты с нарушенной функцией печени хорошо переносили дозу 1,5 мг/м2 на протяжении 5 дней каждые 3 нед, хотя отмечали незначительное снижение клиренса топотекана.
Дозирование для детей
Назначение топотекана для лечения детей не рекомендуется, поскольку существуют ограниченные данные его применения в педиатрии.
Режим дозирования при комбинации с другими препаратами
Доза топотекана при применении с другими цитотоксичными препаратами может быть изменена (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Способ введения
Для растворения 4 мг топотекана во флакон нужно добавить 4 мл стерильной воды для инъекций. Образующийся р-р будет содержать топотекан в концентрации 1 мг/мл. Дальнейшее разведение этого р-ра осуществляется соответствующими объемами или 0,9% р-ра натрия хлорида для в/в инфузий, или 5 % р-ром декстрозы для в/в инфузий для получения р-ра с необходимой концентрацией топотекана 25-50 мкг/мл.
Противопоказания
повышенная чувствительность к топотекану или другим компонентам препарата; период беременности и кормления грудью; выраженная миелосупрессия, перед началом первого курса лечения, когда исходный уровень нейтрофильных гранулоцитов составлял <1,5?109/л и/или уровень тромбоцитов ?100?109/л.
Побочные эфекты
классифицируются по органам и системам и по частоте их возникновения. По частоте разделены на такие категории: очень часто ?1/10, часто (?1/100, но <1/10), нечасто (?1/1000, но <1/100), редко (?1/10 000, но <1/1000), очень редко <1/10 000, включая единичные случаи.
Частота возникновения определяется по стандартной дозе топотекана, назначенной согласно показаниям.
Инфекции и инвазии
Часто: инфекция, сепсис (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Очень часто: анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Тяжелая нейтропения возникала приблизительно у 80% больных; сопровождалась лихорадкой или инфекцией - у 20%, сепсисом - у 45% больных.
Тяжелая тромбоцитопения - у 27% больных.
Умеренную и среднетяжелую анемию отмечали приблизительно у 36% больных.
Частота возникновения неизвестна: тяжелое кровотечение (ассоциированное с тромбоцитопенией).
Нейтропения и тромбоцитопения возникали обычно на протяжении 2 нед лечения и в большинстве случаев длились не более 7 дней. В 11% случаев нейтропения продолжалась более 7 дней.
Со стороны иммунной системы
Часто: гиперчувствительность, включая кожную сыпь.
Метаболизм и нарушение пищеварения
Очень часто: анорексия (иногда тяжелая).
Со стороны ЖКТ
Очень часто: диарея, тошнота и рвота (иногда тяжелая), боль в животе, запор, стоматит.
Со стороны гепатобилиарной системы
Часто: гипербилирубинемия.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: алопеция.
Общие нарушения и нарушения в месте введения
Очень часто: астения, слабость, гипертермия.
Часто: недомогание.
Очень редко: отеки как результат выпотевания жидкости из сосудов.
Явления выпотевания жидкости из сосудов имеют умеренный характер и не нуждаются в большинстве случаев в проведении специфической терапии.
Данных о кардиотоксичности, нейротоксичности или другой органной токсичности при применении топотекана не выявлено.
Длительное лечение топотеканом не приводило к повышению токсичности.
Особые указания
топотекан может применять только специалист, имеющий опыт лечения цитостатическими препаратами.
Гематологическая токсичность препарата дозозависима, поэтому следует регулярно контролировать картину периферической крови, в том числе количество тромбоцитов.
Как и другие цитотоксические средства, топотекан может приводить к развитию тяжелой миелосупрессии. Миелосупрессию, приводящую к сепсису, отмечали у 5% пациентов, лечившихся топотеканом. Сообщалось о летальных случаях в результате сепсиса у пациентов, которые лечились топотеканом (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
При применении топотекана в комплексной терапии с другими цитостатиками может возникнуть необходимость коррекции дозы топотекана (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Применение в период беременности и кормления грудью
Как и другие цитотоксические средства, топотекан может оказывать негативное влияние на плод, поэтому его применение в период беременности противопоказано. Женщина должна быть предупреждена о необходимости предохранения от беременности во время лечения топотеканом и немедленно сообщить врачу, если во время лечения топотеканом она забеременела. Следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения топотеканом.
Во время лечения топотеканом следует прекратить кормление грудью. Хотя данных относительно экскреции топотекана в грудное молоко нет, рекомендуется женщинам, получающим лечение топотеканом, прекратить кормление грудью.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами
Рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с потенциально опасными механизмами, если у пациента отмечается индивидуальная реакция на препарат в виде повышенной утомляемости и астении.
Взаимодействие
как и при применении других миелосупрессивных цитотоксичных препаратов, при комбинированном применении топотекана с другими цитотоксичными препаратами (например паклитакселом или этопозидом) возможно усиление миелосупрессивного эффекта, что требует снижения дозы препарата. Однако при применении с препаратами платины взаимодействие этих средств зависит от последовательности их введения. Если цисплатин или карбоплатин будут назначены в 1-й день курса лечения топотеканом, дозы препарата следует снизить по сравнению с дозами, назначаемыми на 5-й день курса лечения.
Примеры доз и схем лечения, применявшихся в клинических исследованиях:
- цисплатин 1-й день: 50 мг/м2 с топотеканом в дозе 0,75 мг/м2/сутки с 1-го по 5-й день; цисплатин 5-й день: 50 мг/м2 с топотеканом в дозе 1,25 мг/м2/сутки с 1-го по 5-й день;
- карбоплатин 1-й день: расчет желаемой AUC по формуле Calvert, топотекан в дозе 0,5 мг/м2/сутки с 1-го по 5-й день;
- карбоплатин 5-й день: расчет желаемой AUC с учетом изотопного клиренса креатинина, топотекан в дозе 1,0 мг/м2/сутки с 1-го по 5-й день.
При одновременном применении топотекана с гранисетроном, ондансетроном, морфином или ГКС не отмечено существенного влияния на фармакокинетику топотекана.
При совместном применении топотекана (0,75 мг/м2/сут на протяжении 5 последовательных дней) и цисплатина (60 мг/м2/сут в 1-й день) для лечения больных раком яичников средний плазменный клиренс топотекана в 5-й день слегка снижался по сравнению с его уровнем в 1-й день. Как результат, системное распределение общего топотекана при измерении AUC и максимальной концентрации в 5-й день увеличивалось на 12 и 23% соответственно. Фармакокинетических данных о применении топотекана (0,75 мг/м2/сут на протяжении 3 последовательных дней) и цисплатина (60 мг/м2/сут в 1-й день) для лечения больных раком яичников нет.
Передозировка
специфического антидота нет. Основными вероятными проявлениями передозировки являются миелосупрессия и стоматит. Лечение симптоматическое.
Условия хранения
при температуре не выше 30 °С. Флаконы следует хранить в картонной упаковке и защищать от света.
Открытый препарат. Поскольку препарат не содержит антибактериальных консервантов, полученный р-р следует использовать сразу после растворения или не позднее 24 ч при условии хранения в холодильнике при температуре 2-8 °С. Стабильность готового р-ра сохраняется в течение 24 ч при комнатной температуре.
Разбавленный р-р следует использовать в течение 24 ч после приготовления. Этот р-р сохраняет химическую и физическую стабильность на протяжении 24 ч при комнатной температуре (не выше 25 °С).
