Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Трастузумаб - рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, производные ДНК, которые селективно взаимодействуют с внеклеточным доменом белка, являющегося рецептором-2 для эпидермального ростового фактора человека (HER-2). Антитела относятся к классу IgG1, содержат рамочные регионы человека и комплементарно определяющие регионы мышиных антител р185HER-2, которые связываются с HER-2.
Протоонкоген HER-2, или c-erВ2, кодируется одиночным трансмембранным переносчиком, рецептороподобным белком с массой 185 кДа, который структурно подобен рецептору эпидермального ростового фактора. В 25-30% случаях первичного рака молочной железы существует гиперэкспрессия HER-2. Ее следствием являются повышение экспрессии белка HER-2 на поверхности этих опухолевых клеток, что приводит к конституциональной активации рецептора HER-2.
Результаты исследований свидетельствуют, что у пациентов с амплификацией или гиперэкспрессией HER-2 в ткани опухоли продолжительность безрецидивной выживаемости меньше, чем у больных без опухолевой амплификации или гиперэкспрессии HER-2.
В экспериментах in vitro установлено, что трастузумаб угнетает пролиферацию опухолевых клеток человека, которые характеризуются гиперэкспрессией HER-2. In vitro продемонстрировано, что вызванная трастузумабом клеточно-опосредствованная цитотоксичность больше влияет на раковые клетки, которые гиперэкспрессируют HER-2, по сравнению с клетками, у которых гиперэкспрессия HER-2 отсутствует.
Фармакокинетика. При введении препарата 1 раз в неделю фармакокинетика его имеет дозозависимый характер. С повышением дозы средний период полувыведения увеличивался, а клиренс препарата уменьшался. После введения нагрузочной дозы трастузумаба (4 мг/кг массы тела) и еженедельной поддерживающей терапии в дозе 2 мг/кг клиренс трастузумаба составлял 0,225 л/сут, объем распределения - 2,95 л, период полувыведения в терминальной фазе - 28,5 дней (95% доверительный интервал, диапазон - 25,5-32,8 дня).
Между 16-й и 32-й неделей концентрация трастузумаба в сыворотке крови достигает равновесного состояния, при этом средняя минимальная и максимальная концентрации составляют приблизительно 79 и 123 мкг/мл соответственно.
К 20-й неделе концентрация трастузумаба в сыворотке крови достигала равновесного состояния, AUC - 578 мг·сут/л, минимальная и максимальная концентрации составляли 66 и 110 мг/мл соответственно. Такое же время необходимо для выведения трастузумаба после отмены препарата.
При назначении Герцептина в адъювантном режиме у больных раком молочной железы ранней стадии по 3-недельной схеме (нагрузочная доза - 8 мг/кг с последующим введением в дозе 6 мг/кг каждые 3 нед) минимальная концентрация трастузумаба в равновесном состоянии составляет 63 мг/л к 13-му циклу терапии и подобна концентрации у больных с метастазирующим раком молочной железы.
Назначение комбинированной химиотерапии (антрациклин/циклофосфамид, паклитаксел или доцетаксел) не влияет на фармакокинетику трастузумаба. При комбинированном применении Герцептина и анастрозола последний не влияет на фармакокинетику трастузумаба. Фармакокинетических исследований у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводили.
Возраст не влияет на распределение трастузумаба.
Показания
Лечение больных с метастазирующим раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER-2:
- в виде монотерапии, если пациентка уже получила одну или больше схем химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания;
- в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, если пациентка еще не получала химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания.
- в комбинации с ингибитором ароматазы у пациенток с гормонположительным рецепторным статусом.
Лечение больных раком молочной железы ранней стадии с опухолевой гиперэкспрессией HER-2:
- после проведения хирургического вмешательства; завершение химиотерапии (неоадъювантной и/или адъювантной) и лучевой терапии.
Применение
обязательное проведение тестирования на опухолевую экспрессию HER-2 до начала лечения Герцептином.
Стандартный режим дозирования
Недельная схема
Нагрузочная доза: 4 мг/кг массы тела в виде 90-минутной в/в капельной инфузии. В случае появления лихорадки, озноба или других инфузионных реакций инфузию следует приостановить. После исчезновения симптомов инфузию возобновляют.
Поддерживающая доза: 2 мг/кг/нед. Если предыдущую дозу переносили хорошо, то препарат можно вводить в виде 30-минутной инфузии до прогрессирования заболевания.
Вводить препарат в/в струйно нельзя!
Альтернативная 3-недельная схема:
Нагрузочная доза - 4 мг/кг массы тела, поддерживающая доза - 6 мг/кг каждые 3 нед в виде 90-минутной в/в капельной инфузии.
В случае пропуска планового введения препарата <7 дней нужно ввести трастузумаб в дозе 6 мг/кг и дальше применять препарат 1 раз в 3 нед согласно установленному графику. Если перерыв в приеме препарата составил >7 дней, необходимо снова ввести нагрузочную дозу трастузумаба 8 мг/кг и затем продолжать введение в режиме 6 мг/кг каждые 3 нед на протяжении 1 года или до признаков прогрессирования заболевания.
Коррекция дозы
В период обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, больные могут продолжать лечение Герцептином после снижения дозы химиотерапии или временной ее отмены при условии строгого контроля осложнений, возникших вследствие нейтропении. При этом необходимо придерживаться правил по снижению дозы или отсрочке химиотерапии. Снижения дозы для больных пожилого возраста не требуется.
Безопасность и эффективность Герцептина при лечении детей не установлены.
Особые указания по дозированию
Работа с препаратом
Подготовку препарата к введению необходимо осуществлять в асептических условиях.
Флаконы 150 мг
Содержимое одного флакона с 150 мг Герцептина разводят в 7,2 мл стерильной воды для инъекций (не поставляется вместе с препаратом) и незамедлительно используют для приготовления р-ра для инфузий.
Применения других растворителей следует избегать.
При необходимости р-р концентрата можно хранить на протяжении 24 ч при температуре 2-8 °С; не замораживать.
Флаконы 440 мг
Содержимое одного флакона с 440 мг Герцептина разводят в 20 мл бактериостатической воды для инъекций, которая содержит 1,1% бензилового спирта (поставляется вместе с препаратом). В результате получается концентрат р-ра, пригодный для многократного введения, содержащий 21 мг трастузумаба в 1 мл со значением рН 6.
Применения других растворителей следует избегать.
Р-р концентрата можно хранить на протяжении 28 дней при температуре 2-8 °С; нельзя замораживать.
Инструкция по приготовлению концентрата 150 мг во флаконе
Стерильным шприцем медленно ввести 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с Герцептином, направляя струю непосредственно на лиофилизат. Для растворения осторожно вращать флакон колебательными движениями. Не встряхивать!
Инструкция по приготовлению концентрата 440 мг во флаконе
Стерильным шприцем медленно ввести 20 мл стерильной воды для инъекций во флакон с Герцептином, направляя струю непосредственно на лиофилизат. Для растворения осторожно вращают флакон колебательными движениями. Не встряхивать!
При приготовлении р-ра Герцептина следует соблюдать осторожность. При избыточном образовании пены при разведении или встряхивании растворенного Герцептина могут возникнуть сложности с отбором необходимой дозы препарата из флакона. Во избежание этого следует дать р-ру отстояться на протяжении 5 мин. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или бледно-желтым.
Инструкция по дальнейшему разведению препарата
Объем р-ра, необходимый для введения трастузумаба в нагрузочной дозе, который соответствует 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозе, равной 2 мг/кг, определяется по такой формуле:
Объем (мл) =
масса тела (кг) · необходимая доза (4 мг/кг нагрузочная или 2 мг/кг поддерживающая)
21 (мг/мл) (концентрация приготовленного р-ра)
Из флакона с приготовленным концентратом р-ра следует набрать соответствующий объем и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0,9% р-ра хлорида натрия. Потом инфузионный пакет осторожно переворачивают для перемешивания р-ра без пенообразования. Препараты, предназначенные для парентерального введения, необходимо предварительно осмотреть на предмет наличия механических примесей или изменения окраски. Инфузионный р-р следует вводить сразу же после приготовления. Если разведение проводили в асептических условиях, инфузионный р-р в пакете можно хранить при температуре 2-8 °С на протяжении 24 ч. Готовый р-р не замораживать!
Р-р Герцептина совместим с поливинилхлоридными и полиэтиленовыми инфузионными пакетами.
Противопоказания
гиперчувствительность к трастузумабу или любому другому компоненту препарата.
Побочные эфекты
нежелательные явления отмечали приблизительно у 50% больных. Наиболее частые побочные эффекты - это инфузионные реакции, такие как лихорадка и озноб, которые обычно возникают после первой инфузии Герцептина.
При исследовании комбинированного применения Герцептина и анастрозола профиль и частота побочных эффектов были сопоставимы с таковыми в проведенных ранее исследованиях.
Побочные реакции, которые могут возникать у ?10% пациентов
Боль в животе, диарея, тошнота, рвота, астения, боль в грудной клетке, лихорадка, озноб, головная боль, артралгия, миалгия, сыпь.
Побочные реакции, которые могут отмечать у >1%, но <10% больных
Боль в пояснице, гриппоподобный синдром, инфекция, боль в области шеи, недомогание, аллергические реакции, вазодилатация, тахикардия, гипотензия, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, ощущение сердцебиения, анорексия, запор, диспепсия, лейкопения, отеки, боль в костях, беспокойство, депрессия, головокружение, сонливость, бессонница, парестезия, АГ, нейропатия, БА, кашель, одышка, носовое кровотечение, патология легких, плевральный выпот, фарингит, ринит, синусит, цистит, уретрит, зуд, потливость, поражение ногтей, сухость кожи, выпадение волос, акне, макулопапулезная сыпь.
Инфузионные реакции
Во время первой инфузии Герцептина часто возникает озноб, лихорадка. Другие симптомы могут включать тошноту, рвоту, тремор, головную боль, кашель, головокружение, одышку, гипотензию, сыпь и астению. Как правило, эти симптомы выражены слабо или умеренно и при повторных инфузиях Герцептина возникают редко. Они могут быть купированы введением анальгетиков или жаропонижающих средств, таких как меперидин или парацетамол, или антигистаминных препаратов, например дифенгидрамина. Иногда инфузионные реакции на введение Герцептина, проявляющиеся одышкой, гипотензией, появлением хрипов в легких, бронхоспазмом, тахикардией, гипоксией и респираторным дистресс-синдромом, могут быть тяжелыми и в единичных случаях приводить к летальному исходу. При тяжелых реакциях инфузию Герцептина следует прервать и наблюдать пациента до устранения этих симптомов. Тяжелые инфузионные реакции устранялись путем поддерживающей терапии (оксигенотерапия, введение ?-адреномиметиков и кортикостероидов).
Реакции гиперчувствительности
В отдельных случаях отмечали анафилактоидные реакции.
Кардиотоксичность
В период терапии Герцептином могут развиваться признаки сердечной недостаточности, такие как одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, трехчленный ритм галопа и снижение фракции выброса.
Частота сердечной недостаточности при лечении Герцептином в комбинации с паклитакселом составляла 8,8%, при монотерапии паклитакселом - 4,2%, при монотерапии Герцептином - 8,5%.
Сердечная недостаточность (II-IV класса по NYHA), отмечаемая у больных, получавших моно- или комбинированную терапию Герцептином (с паклитакселом) после химиотерапии, которая включала антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), в ряде случаев приводила к летальному исходу.
Гематологическая токсичность
При терапии Герцептином гематотоксичность развивается редко. Лейкопению, тромбоцитопению и анемию III степени по классификации ВОЗ отмечают у <1% больных. Признаков гематотоксичности IV степени не отмечали.
У больных, применявших Герцептин в комбинации с паклитакселом, выявляли повышение частоты гематотоксичности по сравнению с таковой у пациентов, которые получали монотерапию паклитакселом (34 и 21% соответственно). Вероятно, это было обусловлено более продолжительным приемом паклитаксела в группе комбинированной терапии, поскольку у больных этой группы время до прогрессирования заболевания было большим, чем при монотерапии паклитакселом.
Гепато- и нефротоксичность
При монотерапии Герцептином гепатотоксичность III и IV степени по классификации ВОЗ отмечали у 12% больных. У 60% пациентов явления гепатотоксичности сопровождались прогрессированием метастатического поражения печени. У больных, применявших Герцептин и паклитаксел, гепатотоксичность III и IV степени по классификации ВОЗ возникала реже, чем при монотерапии паклитакселом (7 и 15% соответственно). Нефротоксичность III и IV степени не развивалась.
Диарея
При монотерапии Герцептином диарею выявляли у 27% больных. Повышение частоты диареи, главным образом легкой и средней степени тяжести, отмечали также у пациентов, применявших комбинацию Герцептина с паклитакселом по сравнению с таковой у пациентов, которые получали монотерапию паклитакселом.
Инфекции
Частота инфекций, главным образом легких инфекций верхних дыхательных путей, которые не имели большого клинического значения, а также катетерных инфекций, была выше при лечении Герцептином в комбинации с паклитакселом, чем при монотерапии паклитакселом.
Серьезные побочные эффекты
Следующие серьезные побочные эффекты, которые в клинических исследованиях были зафиксированы хотя бы однократно, хотя бы у одного пациента при монотерапии Герцептином или при комбинированной терапии с паклитакселом: аллергические реакции, анафилактический шок, атаксия, сепсис, озноб и лихорадка, астения, тремор, головная боль, парез, боль в грудной клетке, слабость, кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность, уменьшение фракции выброса, артериальная гипотензия, выпот в перикарде, брадикардия, цереброваскулярные нарушения, гепатит, диарея, тошнота и рвота, лейкопения, фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, бронхоспазм, респираторный дистресс-синдром, острый отек легких, дыхательная недостаточность, сыпь.
При применении препарата в рутинной клинической практике описаны такие серьезные нежелательные явления: инфузионные реакции, периферические отеки, боль в костях, кома, менингит, отек мозга, нарушение мышления, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, перикардит, панкреатит, печеночная недостаточность, желтуха, анемия, снижение уровня протромбина; миалгия, одышка, гипоксия, отек гортани, острый респираторный дистресс-синдром, плевральный выпот, легочные инфильтраты, дерматит, крапивница, глухота.
Особые указания
лечение Герцептином следует проводить только под контролем онколога.
Во время инфузии необходимо наблюдать больных для выявления лихорадки и озноба или других симптомов инфузионных реакций. Для лечения при этих реакциях применяют ингаляцию кислорода, в-адреномиметики, ГКС. Риск развития фатальных инфузионных реакций выше у пациентов с одышкой в состоянии покоя, которая вызвана метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями, поэтому при лечении этих больных следует соблюдать чрезвычайную осторожность, тщательно сопоставляя пользу и риск от применения препарата.
При лечении больных с уже имеющейся сердечной недостаточностью, АГ или ИБС и у больных ранним раком молочной железы и фракцией выброса левого желудочка ?55% необходимо соблюдать особую осторожность. Больным, которым планируется назначение Герцептина, особенно ранее получавшим препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, следует сначала пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальное обследование и один или более из таких методов инструментального обследования: ЭКГ, эхоКГ, радиоизотопную вентрикулографию. До начала лечения Герцептином необходимо тщательно сопоставить возможную пользу и риск от его применения. В ходе лечения Герцептином необходимо контролировать функцию сердца (каждые 3 мес).
При наличии бессимптомного нарушения функции сердца может быть целесообразен более частый мониторинг (например каждые 6-8 нед). При наличии стойкого снижения фракции выброса левого желудочка, даже при отсутствии клинических симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность прерывания терапии Герцептином при условии, что у конкретной пациентки она не дает явных клинических преимуществ. С появлением симптомов сердечной недостаточности в период лечения Герцептином необходимо назначить терапию, которая может включать мочегонные средства, сердечные гликозиды или ингибиторы АПФ. Большинство пациенток с кардиальными симптомами, у которых лечение Герцептином было эффективно, продолжали еженедельную терапию Герцептином без ухудшения функции сердца.
Больным с клинически значимыми симптомами сердечной недостаточности настойчиво рекомендуется прервать терапию Герцептином, если только польза от его применения для конкретной пациентки существенным образом не превышает риск.
При снижении фракции выброса левого желудочка на 10 пунктов от исходного значения и/или ?50% терапию Герцептином необходимо прервать и провести повторное определение этого параметра через 3 нед. Если фракция выброса левого желудочка не улучшилась, препарат следует отменить, если только польза от его применения для конкретной пациентки существенным образом не превышает риск. Сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по NYHA), отмечаемая после терапии Герцептином в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом после химиотерапии антрациклинами (доксорубицин или эпирубицин), в некоторых случаях может привести к летальному исходу.
При проведении исследования HERA у больных раком молочной железы ранних стадий из исследования были исключены пациентки с документально подтвержденной застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, высоким риском возникновения неконтролируемой аритмии, стенокардии, которая требует медикаментозного лечения, клинически значимым заболеванием клапанов сердца, трансмуральным инфарктом миокарда, подтвержденным ЭКГ-исследованием, плохо контролируемой АГ. Поэтому пациенткам с указанными состояниями терапия Герцептином не рекомендуется.
Бензиловый спирт, который входит в состав бактериостатической воды как консервант (поставляется с препаратом 440 мг), оказывает токсическое влияние на детей грудного возраста и детей младше 3 лет. При применении Герцептина у больного с гиперчувствительностью к бензиловому спирту препарат разводят водой для инъекций, при этом из каждого флакона можно отбирать только одну дозу. Оставшийся препарат следует выбрасывать.
Период беременности и кормления грудью
Препарат категории В
Не известно, может ли Герцептин оказывать повреждающее действие на плод при его применении в период беременности. Применения Герцептина в период беременности необходимо избегать, если только потенциальные преимущества терапии для матери не превышают возможного риска для плода.
Не известно, проникает ли трастузумаб в грудное молоко. Поскольку IgG человека секретируется в грудное молоко, а возможное негативное влияние на ребенка неизвестно, в период лечения Герцептином и на протяжении 6 мес после последнего введения препарата следует избегать кормления грудью.
Эффективность и безопасность применения препарата у детей не установлены.
Взаимодействие
специальных исследований лекарственных взаимодействий Герцептина у человека не проводили.
Герцептин нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.
Нельзя разводить препарат в 5% р-ре глюкозы, поскольку он вызывает агрегацию белка.
Циклофосфамид, доксорубицин, эпирубицин повышают риск развития кардиотоксического действия. Паклитаксел повышает концентрацию трастузумаба в плазме крови и усиливает его эффект .
Передозировка
в клинических исследованиях случаев передозировки препарата не отмечено.
Условия хранения
при температуре 2-8 °С. Флакон с концентратом р-ра Герцептина, приготовленный на бактериостатической воде для инъекций, стабилен на протяжении 28 дней при температуре 2-8 °С. Поскольку бактериостатическая вода для инъекций содержит консервант, приготовленный концентрат р-ра может быть использован многократно. Через 28 дней неиспользованный остаток р-ра утилизируют. Если Герцептин разводят в воде без консерванта, то приготовленный концентрат необходимо использовать немедленно. Приготовленный концентрат р-ра нельзя замораживать.
Готовые (разбавленные) инфузионные р-ры Герцептина в поливинилхлоридных или полиэтиленовых инфузионных пакетах с 0,9% р-ром натрия хлорида стабильны на протяжении 24 ч при температуре 2-8 °С, при условии, что их разведение проводили в гарантированно асептических условиях.
