Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
торемифен (2-(р-[(Z)-4-хлоро-1,2-дифенил-1-бутенил]фенокси)-N,N-диметиламина цитрат) - нестероидное производное трифенилэтилена. Как и другие представители этого класса (например тамоксифен), торемифен связывается с рецепторами эстрогенов и оказывает антиэстрогенный (или эстрогеноподобный) эффект в зависимости от длительности лечения, вида животного, пола, органа-мишени и прочих особенностей. У человека нестероидные производные трифенилэтилена оказывают преимущественно антиэстрогенный эффект. Торемифен конкурентно связывается с рецепторами к эстрогенам и тормозит эстрогенопосредованную стимуляцию синтеза ДНК и репликации клеток. На экспериментальных моделях рака при использовании в высоких дозах торемифен оказывает эстрогеннезависимый противоопухолевый эффект. Противоопухолевый эффект торемифена при раке молочной железы опосредован преимущественно антиэстрогенным действием, однако нельзя исключить, что другие механизмы (изменения в экспрессии онкогенов, секреция факторов роста, индукция апоптоза и влияние на кинетику клеточного цикла) также могут играть определенную роль в противоопухолевом эффекте препарата. При лечении торемифеном больных раком молочной железы в постменопаузальный период отмечается также умеренно выраженное снижение уровня общего ХС и ХС ЛПНП в сыворотке крови.
Торемифен быстро абсорбируется после приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3 (2-5) ч. Прием пищи не влияет на степень абсорбции, но может увеличивать время достижения максимальной концентрации в плазме крови на 1,5-2 ч. Изменения фармакокинетики, связанные с приемом пищи, клинически незначимы.
Динамика концентрации в плазме крови описывается биэкспоненциальной кривой. Период полувыведения в первой фазе (распределения) составляет 4 (2-12) ч, во второй фазе (элиминации) - 5 (2-10) сут. Более 99,5% торемифена связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбуминами. Фармакокинетика торемифена при приеме внутрь в дозах 11-680 мг/сут имеет линейный характер. Равновесная концентрация торемифена при приеме в рекомендуемой дозе (60 мг/сут) в среднем составляет 0,9 (0,6-1,3) мкг/мл.
Торемифен активно метаболизируется в организме. Основным метаболитом торемифена, определяемым в плазме крови, является N-диметилторемифен с периодом полувыведения 11 (4-20) сут. Он также обладает антиэстрогенным эффектом, однако несколько меньшим, чем торемифен. Более 99,9% метаболита связывается с белками плазмы крови. В плазме крови определяются также еще 3 менее значимых метаболита - деаминогидрокситоремифен, 4-гидрокситоремифен и N,N-дидеметилторемифен. Торемифен элиминируется в основном с калом в виде метаболитов. Может вступать в энтерогепатическую рециркуляцию. Около 10% принятой дозы выводится с мочой в виде метаболитов. Из-за медленной элиминации равновесная концентрация достигается в течение 4-6 нед.
Не выявлено положительной корреляции между сывороточными концентрациями и противоопухолевым эффектом при приеме в рекомендуемой дозе (60 мг/сут).
Метаболизм торемифена осуществляется с участием цитохром Р450-зависимого ферментного комплекса. Основной путь - N-деметилирование, опосредованное CYP 3A.
Фармакокинетика торемифена у пациентов с почечной недостаточностью существенно не изменяется. Элиминация торемифена и его метаболитов была значительно ускорена у пациентов с повышенной активностью микросомальных ферментов печени и замедлена при печеночной недостаточности.
Показания
в качестве терапевтического средства первого ряда при раке молочной железы в постменопаузальный период, для профилактики и лечения дисгормональной гиперплазии молочной железы.
Применение
Дисгормональная гиперплазия молочной железы
Рекомендуемая доза - 20 мг/сут.
Эстрогенозависимый рак молочной железы
Рекомендуемая доза - 60 мг/сут. Не требуется коррекции дозы при почечной недостаточности. С осторожностью назначают пациентам с печеночной недостаточностью.
Противопоказания
гиперплазия эндометрия в анамнезе, печеночная недостаточность, повышенная чувствительность к торемифену.
Побочные эфекты
часто или менее часто (<1/100) встречающиеся побочные эффекты: приступообразное ощущение жара (приливы крови), повышенная потливость, влагалищные кровотечения или выделения, повышенная утомляемость, тошнота, сыпь, зуд в области гениталий, периферические отеки, головокружение и депрессия. Эти побочные эффекты выражены обычно в легкой форме и вызваны антиэстрогенным действием торемифена.
Менее часто или редко (<1/1000, <1/100) наблюдались следующие побочные реакции: увеличение массы тела, анорексия, рвота, запор, одышка, головная боль, бессонница, кожная сыпь, нарушение зрения, включая изменения роговицы, катаракту, тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии, алопеция, изменение уровня печеночных ферментов (повышение уровня трансаминаз).
Очень редко, включая единичные сообщения (<1/10 000) - тяжелое поражение функции печени (желтуха).
У пациенток с метастазами в кости отмечались случаи развития гиперкальциемии в самом начале лечения.
Риск появления изменений эндометрия, таких как гиперплазия, полипоз и рак, увеличивается. Это может быть вызвано главным фармакологическим свойством препарата - эстрогенной стимуляцией.
Особые указания
необходимо тщательное наблюдение врача при применении препарата у больных с декомпенсированной сердечной недостаточностью и тяжелой стенокардией, АГ, лабильным сахарным диабетом, имеющих высокий уровень индекса массы тела (>30), а также тех, кто получал длительную заместительную гормональную терапию, находится в группе риска рака эндометрия. При наличии метастазов в костях в начале лечения возможно развитие гиперкальциемии. Не рекомендуется применять препарат у пациентов, имевших тяжелые тромбоэмболические нарушения в анамнезе. Ввиду отсутствия данных не рекомендуется применение торемифена в период беременности и кормления грудью. В экспериментальных исследованиях торемифен препятствовал имплантации оплодотворенной яйцеклетки, вызывал слабость родовой деятельности, снижал перинатальную выживаемость. Применение его в период органогенеза приводило к нарушениям оссификации, аномалиям развития ребер, развитию отеков у плода.
Не влияет на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами.
Взаимодействие
при одновременном назначении препаратов, уменьшающих экскрецию кальция почками (тиазидные диуретики), повышается риск развития гиперкальциемии.
Индукторы микросомальных ферментов печени (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) могут ускорять метаболизм торемифена в печени и приводить к снижению его концентрации в плазме крови; в таком случае может возникнуть необходимость в удвоении суточной дозы.
Одновременный прием антиэстрогенных средств и непрямых антикоагулянтов может значительно увеличить время свертывания, поэтому следует избегать их одновременного применения.
Теоретически некоторые ингибиторы CYP 3A4-6 (кетоконазол, эритромицин) могут замедлять метаболизм торемифена.
Передозировка
данных о передозировке препарата нет. При применении препарата в дозе 680 мг/сут отмечались головокружение, головная боль, тошнота и/или рвота. Теоретически передозировка может проявляться усилением антиэстрогенных эффектов (приливы) или эстрогенных эффектов (вагинальные кровотечения). Лечение симптоматическое.
Условия хранения
при комнатной температуре (15-25 °C).
