ЭПИЛЕПТАЛ / EPILEPTAL

Фармакологические свойства
ламотригин (6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5-диамин) блокирует потенциалзависимые натриевые каналы пресинаптических мембран нейронов в фазе медленной инактивации. Ингибирует избыточное высвобождение нейромедиаторов, главным образом глутаминовой кислоты - возбуждающей аминокислоты, играющей ключевую роль в развитии эпилептических припадков. После приема внутрь быстро и полностью всасывается в ЖКТ. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2,5 ч, время ее достижения может увеличиваться после приема пищи без изменения степени абсорбции. Имеет линейный фармакокинетический профиль при приеме в дозе до 450 мг. Связывание с белками плазмы крови - около 55%. Объем распределения - 0,92-1,22 л/кг. Метаболизируется в печени при участии фермента глюкуронилтрансферазы с образованием N-глюкуронида. Клиренс у взрослых составляет в среднем 39±14 мл/мин, период полувыведения - 29 ч независимо от дозы препарата. Проникает в грудное молоко в концентрации, достигающей 40-60% концентрации в плазме крови. Выводится главным образом в виде метаболитов (глюкуронидов) и частично (менее 10%) в неизменном виде с мочой, около 2% - с калом. При одновременном приеме с препаратами, индуцирующими микросомальные окислительные ферменты печени, период полувыведения уменьшается примерно до 14 ч, при сочетании с препаратами вальпроевой кислоты (ингибируют микросомальные окислительные ферменты печени) - увеличивается до 70 ч. Не оказывает влияния на фармакокинетику других противоэпилептических препаратов. У детей в возрасте младше 12 лет клиренс ламотригина, рассчитанный по массе тела, выше, чем у взрослых, период полувыведения - меньше. Наиболее высокий клиренс у детей младше 5 лет. У пациентов молодого и пожилого возраста значимых отличий клиренса не отмечают. У пациентов с хронической почечной недостаточностью средние значения клиренса составляют 0,42 мл/мин/кг, у больных, находящихся на гемодиализе, - 0,33 мл/мин/кг между сеансами гемодиализа и 1,57 мл/мин/кг - во время гемодиализа; средние значения периода полувыведения - 42,9, 57,4 и 13 ч соответственно. В течение 4-часового сеанса гемодиализа выводится около 20% ламотригина. У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени (класс А, В и С по Чайлд-Пью) средние значения клиренса составляют 0,31; 0,24 и 0,1 мл/мин/кг соответственно.

Показания
эпилепсия у взрослых и детей в возрасте старше 12 лет (в качестве дополнительной или монотерапии, при парциальных и генерализированных припадках, включая тонико-клонические, а также припадки, связанные с синдромом Леннокса - Гасто). Эпилепсия у детей в возрасте младше 12 лет (в качестве дополнительной терапии, при парциальных и генерализированных припадках, включая тонико-клонические припадки, а также припадки, связанные с синдромом Леннокса - Гасто). Биполярные расстройства с преимущественно депрессивными фазами у пациентов старше 18 лет.

Применение
назначают внутрь независимо от приема пищи. Дозу, частоту и длительность применения подбирают индивидуально в зависимости от вида противоэпилептической терапии, возраста пациента, наличия сопутствующих заболеваний и полученного клинического эффекта. При любом изменении вида терапии (отмена или назначение других психотропных препаратов) следует принимать во внимание возможность изменения фармакокинетики препарата. Припадки при эпилепсии и синдроме Леннокса - Гасто Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет Монотерапия. В течение первых 2 нед назначают 25 мг 1 раз в сутки, в течение последующих 2 нед - 50 мг 1 раз в сутки. Далее суточную дозу повышают каждые 1-2 нед на 50-100 мг до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая терапевтическая доза составляет 100-200 мг/сут в 1-2 приема. Максимальная суточная доза - 500 мг. Комбинированная терапия. При совместном применении с препаратами вальпроевой кислоты в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами (ингибирующими микросомальные окислительные ферменты печени или с неизвестным характером взаимодействия с ламотригином, например литием, бупропионом) или без них в течение первых 2 нед назначают 25 мг через день, на протяжении последующих 2 нед - 25 мг каждый день 1 раз в сутки. Далее суточную дозу повышают на 25-50 мг каждые 1-2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая терапевтическая доза составляет 100-200 мг/сут в 1-2 приема. При совместном применении с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные окислительные ферменты печени (например фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), в течение первых 2 нед назначают 50 мг 1 раз в сутки, в течение последующих 2 нед - 100 мг в 2 приема в сутки. Далее суточную дозу повышают на 100 мг каждые 1-2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая терапевтическая доза составляет 200-400 мг/сут в 1-2 приема. Максимальная суточная доза - 700 мг. Дети в возрасте 2 года-12 лет Для детей в возрасте 2 года-12 лет с впервые установленной эпилепсией начинать лечение с монотерапии Эпилепталом не рекомендуется. После достижения противосудорожного эффекта с помощью комбинированной противоэпилептической терапии одновременно применяемые с Эпилепталом препараты можно отменить. Для достижения оптимального терапевтического эффекта следует систематически корректировать дозу для детей в зависимости от изменения массы тела ребенка. Если рассчитанная доза препарата не соответствует целым таблеткам, следует принимать меньшее количество таблеток. Если рассчитанная доза препарата соответствует 1/2 таблетки, допускается прием 1 таблетки через день. Если рассчитанная доза препарата меньше 1/2 таблетки, следует использовать таблетки с более низкой дозировкой ламотригина. Комбинированная терапия. При совместном применении с препаратами вальпроевой кислоты в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами (ингибирующими микросомальные окислительные ферменты печени или с неизвестным характером взаимодействия с ламотригином, например литием, бупропионом) или без них в течение первых 2 нед назначают 0,15 мг/кг массы тела 1 раз в сутки, в течение последующих 2 нед - 0,3 мг/кг массы тела 1 раз в сутки. Далее суточную дозу повышают максимально на 0,3 мг/кг массы тела каждые 1-2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая терапевтическая доза составляет 1-5 мг/кг/сут в 1-2 приема. Максимальная суточная доза - 200 мг. При совместном применении с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные окислительные ферменты печени (например фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), в течение первых 2 нед назначают 0,6 мг/кг массы тела в 2 приема в сутки, в течение последующих 2 нед - 1,2 мг/кг массы тела в 2 приема в сутки. Далее суточную дозу повышают на 1,2 мг/кг массы тела каждые 1-2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно поддерживающая терапевтическая доза составляет 5-15 мг/кг массы тела в сутки в 2 приема. Максимальная суточная доза - 400 мг. Биполярные расстройства с преимущественно депрессивными фазами у пациентов в возрасте старше 18 лет Режим дозирования у пациентов младше 18 лет не установлен. При монотерапии или при совместном применении с препаратами с неизвестным характером взаимодействия с Эпилепталом (например литием, бупропионом) в течение первых 2 нед назначают 25 мг 1 раз в сутки, в течение последующих 2 нед - 50 мг в сутки в 1-2 приема, на 5-й неделе - 100 мг в сутки в 1-2 приема. Поддерживающая терапевтическая доза на 6-й неделе составляет в среднем 200 мг (100-400 мг) в сутки в 1-2 приема. При совместном применении с препаратами, ингибирующими микросомальные окислительные ферменты печени (например препараты вальпроевой кислоты), в течение первых 2 нед назначают 25 мг через день, в течение последующих 2 нед - 25 мг 1 раз в сутки, в течение 5-й недели - 50 мг в сутки в 2 приема. Поддерживающая терапевтическая доза на 6-й неделе обычно составляет 100 мг в сутки в 1-2 приема. Максимальная суточная доза - 200 мг. При совместном применении с препаратами, индуцирующими микросомальные окислительные ферменты печени (например фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), в течение первых 2 нед назначают 50 мг 1 раз в сутки, в течение последующих 2 нед - 100 мг/сут в 2 приема, в течение 5-й недели - 200 мг/сут в 2 приема. Поддерживающая терапевтическая доза на 6-й неделе обычно составляет 300 мг/сут в 2 приема. При необходимости на 7-й неделе назначают 400 мг/сут в 2 приема. В случае комбинированной терапии при достижении необходимой поддерживающей дозы ламотригина другие психотропные препараты могут быть отменены с учетом возможности изменения фармакокинетики ламотригина. После отмены препаратов с неизвестным механизмом взаимодействия с ламотригином следует сохранять поддерживающую дозу в среднем 200 мг/сут (100-400 мг) в 2 приема. После отмены препаратов, ингибирующих микросомальные окислительные ферменты печени (в том числе препараты вальпроевой кислоты), на 1-й неделе следует повысить исходную поддерживающую дозу ламотригина, но не более чем на 100 мг. При стандартной исходной поддерживающей дозе 100 мг/сут в течение первых 3 нед после отмены комбинированной терапии назначают по 200 мг/сут в 2 приема. При необходимости после 3 нед приема доза может быть повышена до 400 мг/сут. После отмены препаратов, индуцирующих микросомальные окислительные ферменты печени, Эпилептал обычно назначают: - при исходной поддерживающей дозе 200 мг/сут: на 1-й неделе - 200 мг/сут, на 2-й - 150 мг/сут, на 3-й и далее - 100 мг/сут; - при исходной поддерживающей дозе 300 мг/сут: на 1-й неделе - 300 мг/сут, на 2-й - 225 мг/сут, на 3-й и далее - 150 мг/сут; - при исходной поддерживающей дозе 400 мг/сут: на 1-й неделе 400 мг/сут, на 2-й - 300 мг/сут, на 3-й и далее - 200 мг/сут. Для оптимизации при лечении биполярных нарушений к монотерапии Эпилепталом можно применять дополнительно другие психотропные препараты с учетом возможности изменения фармакокинетики ламотригина. В случае применения препаратов с неизвестным механизмом взаимодействия с ламотригином следует сохранять поддерживающую дозу в среднем 200 мг/сут (100-400 мг) в 2 приема. В случае применения препаратов, ингибирующих микросомальные окислительные ферменты печени (в том числе препараты вальпроевой кислоты), Эпилептал назначают: - при исходной поддерживающей дозе 100-200 мг/сут; - при исходной поддерживающей дозе 150-300 мг/сут; - при исходной поддерживающей дозе 200-400 мг/сут. В случае применения препаратов, индуцирующих микросомальные окислительные ферменты печени, Эпилептал обычно назначают: - при исходной поддерживающей дозе 100 мг/сут: на 1-й неделе - 100 мг/сут, на 2-й - 150 мг/сут, на 3-й и далее - 200 мг/сут; - при исходной поддерживающей дозе 150 мг/сут: на 1-й неделе - 150 мг/сут, на 2-й - 225 мг/сут, на 3-й и далее - 300 мг/сут; - при исходной поддерживающей дозе 200 мг/сут: на 1-й неделе - 200 мг/сут, на 2-й - 300 мг/сут, на 3-й и далее - 400 мг/сут.

Противопоказания
повышенная чувствительность к компонентам препарата, период беременности и кормления грудью, возраст младше 2 лет.

Побочные эфекты
Со стороны нервной системы: часто (>1%) - раздражительность, тревожность, головная боль, головокружение, усталость, сонливость, бессонница, нарушение равновесия, тремор, нистагм, атаксия; нечасто (<1%) - агрессивность; редко (<0,1%) - тик, галлюцинации, спутанность сознания, возбуждение, двигательные расстройства, экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз, учащение судорожных припадков. Со стороны пищеварительной системы: часто (>1%) - тошнота, рвота, диарея; редко (<0,1%) - повышение активности печеночных трансаминаз, нарушение функции печени, печеночная недостаточность. Аллергические реакции: синдром гиперчувствительности с такими проявлениями как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, гематологические нарушения, поражения печени, кожные высыпания различной тяжести, полиорганная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Дерматологические реакции: часто (>1%) - кожная сыпь (в основном макулопапулезная) с возможным образованием рубцов; редко (<0,1%) - мультиформная экссудативная эритема, а также потенциально угрожающие жизни пациента синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Со стороны системы кроветворения: редко (<0,1%) - нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, апластическая анемия, агранулоцитоз. Со стороны органов зрения: часто (>1%) - диплопия, нечеткость зрения, конъюнктивит. Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто (>1%) - артралгии, боль в пояснице; редко (<0,1%) - волчаночноподобный синдром. Прочие: рабдомиолиз.

Особые указания
начальная доза препарата и интенсивность ее повышения не должны превышать рекомендуемые из-за риска появления кожной сыпи. Коррекции режима дозирования у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется. При наличии у больных нарушений функции печени умеренной и тяжелой степени начальную, возрастающую и поддерживающую дозы следует снизить приблизительно на 50 и 75% с учетом клинического эффекта. С особой осторожностью назначают препарат при почечной недостаточности из-за риска накопления метаболита - глюкуронида ламотригина. При конечной стадии почечной недостаточности начальная доза ламотригина рассчитывается в соответствии со стандартной схемой назначения противоэпилептического препарата. Для пациентов со значительным снижением функции почек может быть рекомендовано снижение поддерживающей дозы. Клинических данных о применении Эпилептала в период беременности и кормления грудью недостаточно. Эпилептал является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, что обусловливает потенциальный риск развития врожденных дефектов у плода. Препарат проникает в грудное молоко. У некоторых детей, находящихся на грудном вскармливании, уровень ламотригина в крови достигал терапевтического. Кожная сыпь обычно появляется в первые 4-8 нед от начала применения ламотригина. В большинстве случаев кожные высыпания выражены незначительно, проявляются независимо от принятой дозы и являются проявлением синдрома гиперчувствительности. Вместе с тем отмечены несколько серьезных случаев (<0,1%), потребовавших госпитализации пациента и отмены препарата (синдромы Стивенса - Джонсона и Лайелла, для которых характерна дозозависимость). Ранние признаки гиперчувствительности (лихорадка, лимфаденопатия и др.) могут проявляться и при отсутствии кожных высыпаний. Прием Эпилептала в этом случае следует отменить, если нет другой очевидной причины появления этих симптомов. Резкая отмена препарата у больных эпилепсией может сопровождаться учащением припадков (синдром отмены). За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует срочной отмены препарата (синдром гиперчувствительности), дозу следует снижать постепенно в течение 2 нед. Во время клинических испытаний Эпилептала у пациентов с биполярными расстройствами резкая отмена препарата не вызывала повышения частоты или увеличения тяжести побочных реакций. У таких больных препарат можно отменять сразу. Так как ламотригин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, то теоретически может влиять при длительном применении на метаболизм фолатов. Однако в клинических исследованиях даже при длительном применении ламотригин не вызывал серьезных изменений содержания гемоглобина, среднего объема форменных элементов крови, концентрации фолатов в сыворотке крови (применение до 1 года) или эритроцитов (применение до 5 лет). В период применения препарата пациентам необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Взаимодействие
препараты вальпроевой кислоты замедляют метаболизм Эпилептала, повышая период его полувыведения до 70 ч у взрослых и до 45-55 ч у детей. Фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, парацетамол ускоряют метаболизм Эпилептала, уменьшая период его полувыведения в 2 раза. Одновременное применение с карбамазепином повышает частоту таких побочных реакций, как головокружение, атаксия, диплопия, нечеткость зрения, тошнота, которые проходят при снижении дозы карбамазепина. При одновременном применении Эпилептала (100 мг/сут) с безводным глюконатом лития (2 г 2 раза в сутки, 6 дней) фармакокинетика лития не нарушается. Повторный прием бупропиона не оказывает значительного влияния на фармакокинетику Эпилептала, незначительно повышая концентрацию метаболита - глюкуронида ламотригина.

Передозировка
Симптомы - головокружение, головная боль, сонливость, рвота, нистагм, атаксия, нарушение сознания, кома. Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, госпитализация пациента с проведением дезинтоксикационной терапии.

Условия хранения
в сухом, защищенном от света месте при температуре до 25 °С.