Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Доцетаксел — антинеопластическое средство. Способствует образованию стабильных микротрубочек из тубулина и подавляет их распад, что приводит к выраженному снижению концентрации свободного тубулина. Связывание доцетаксела с микротрубочками не влияет на количество протофиламентов.В исследованиях in vitro выявлено, что доцетаксел повреждает микротубулярную сеть в клетках и таким образом нарушаются функции клетки на стадиях интерфазы и митоза.Как показали исследования in vitro, доцетаксел оказывает цитотоксическое действие относительно различных клеточных линий опухолей мышей и человека, а также только что выделенных опухолевых клеток человека в клоногенных анализах. Внутриклеточные концентрации доцетаксела достигают высокого уровня и сохраняются в течение продолжительного времени.Кроме того, доцетаксел активен относительно некоторых, хотя и не всех, клеточных линий с гиперэкспрессией P-гликопротеина, который кодируется геном множественной резистентности. In vivo доцетаксел обладает широким спектром противоопухолевой активности (независимо от схемы применения) относительно распространенных опухолей мышей и перевитых опухолей человека.Фармакокинетика. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента.После введения доцетаксела в дозе 100 мг/м2 поверхности тела путем одночасовой в/в инфузии максимальная концентрация доцетаксела в плазме крови составляет в среднем 3,7 мкг/мл, а AUC — 4,6 ч·мкг/мл.Фармакокинетический профиль доцетаксела дозонезависимый и описывается трехкамерной моделью. T1/2 в альфа-, бета- и гамма-фазе составляет, соответственно, 4 мин, 36 мин и 11,1 ч. Продолжительность заключительной фазы частично обусловлена сравнительно медленным высвобождением доцетаксела из периферической камеры.Более 96% доцетаксела связывается с белками плазмы крови.Средние показатели общего клиренса и равновесного объема распределения составляют, соответственно, 21 л/ч·м2 и 113 л. Интериндивидуальная вариабельность показателей общего клиренса составляет около 50%.Как установлено в исследовании с введением 14С-доцетаксела, препарат выводится с мочой и калом на протяжении 7 дней после P450-опосредованного окислительного метаболизма третбутиловой эфирной группы. Экскреция с мочой и калом составляет, соответственно, 6 и 75% дозы. Около 80% радиоактивности, выявленной в кале, было выведено на протяжении 48 ч в виде основного неактивного метаболита и трех второстепенных неактивных метаболитов. Доцетаксел в неизмененном виде был выявлен в кале в очень незначительном количестве.У небольшого числа пациентов (n=23) с легким или умеренным нарушением функции печени (уровни АлАТ и АсАТ в более чем 1,5 раза превышающие верхнюю границу нормы и одновременно уровень ЩФ в более чем 2,5 раза превышающий верхнюю границу нормы) общий клиренс доцетаксела был на 27% ниже среднего показателя. У пациентов с легкой или умеренной задержкой жидкости в организме клиренс доцетаксела не отличался от среднего; данных о клиренсе препарата у пациентов с выраженной задержкой жидкости нет.Фармакокинетическое взаимодействие с другими препаратами При комбинированной химиотерапии доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и плазменный уровень доксорубицинола (метаболита доксорубицина).Фармакокинетические параметры доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменяются при одновременном применении этих препаратов.Капецитабин не влияет на фармакокинетику доцетаксела (исходя из Cmax и AUC), а доцетаксел не влияет на фармакокинетику метаболита капецитабина 5
Показания
Рак молочной железы
•Адъювантная терапия пациентов с операбельными формами рака молочной железы с поражением лимфатических узлов (в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом).•Комбинированная химиотерапия с доксорубицином пациентов с местно-распространенным или метастазирующим раком молочной железы, которые раньше не получали цитотоксической химиотерапии по поводу этого состояния.•Монотерапия пациентов с местно-распространенным или метастазирующим раком молочной железы в случае неэффективности предыдущей цитотоксической химиотерапии, которая включала антрациклины или алкилирующие препараты.•Комбинированная химиотерапия с трастузумабом пациентов с метастазирующим раком молочной железы с гиперэкспрессией онкогена HER-2, которые раньше не получали химиотерапии по поводу метастазов.•Комбинированная химиотерапия с капецитабином пациентов с местно-распространенным или метастазирующим раком молочной железы в случае неэффективности предыдущей цитотоксической химиотерапии, которая включала антрациклины.Немелкоклеточный рак легких
Монотерапия пациентов с местно-прогрессирующим или метастазирующим немелкоклеточным раком легких в случае неэффективности предыдущей химиотерапии.•Комбинированная химиотерапия с цисплатином пациентов с неоперабельным, местно-распространенным или метастазирующим немелкоклеточным раком легких, которые раньше не получали химиотерапии по поводу этого состояния.Рак предстательной железы
•Комбинированная терапия с преднизоном или преднизолоном пациентов с гормонорефрактерным метастазирующим раком предстательной железы.Аденокарцинома желудка
Комбинированная терапия с цисплатином и 5-фторурацилом пациентов с метастазирующей аденокарциномой желудка, в частности аденокарциномой гастроэзофагеального отдела, которые раньше не получали химиотерапии по поводу метастазов.Рак головы и шеи
Индукционная терапия с цисплатином и 5-фторурацилом пациентов с местно-распространенным плоскоклеточной карциномой головы и шеи.
Применение
препарат предназначен только для в/в введения.Перед применением препарат необходимо развести 5% р-ром глюкозы или 0,9% р-ром натрия хлорида.При соблюдении правил асептики из флакона (флаконов) с помощью градуированного шприца с иглой отбирают необходимое количество препарата, вводят его в инфузионный мешок или флакон, содержащий 250 мл 5% р-ра глюкозы или 0,9% р-ра натрия хлорида, и перемешивают р-р колебательными движениями. При дозах доцетаксела, превышающих 200 мг, используют большее количество р-ров-носителей, чтобы концентрация доцетаксела не превышала 0,74 мг/мл.Полученный р-р для инфузий должен быть использован на протяжении 4 ч. Его вводят при соблюдении правил асептики путем одночасовой в/в инфузии при комнатной температуре и нормальном освещении. С микробиологической точки зрения р-ры для инфузий следует вводить сразу же после приготовления.Курсы лечения повторяют с периодичностью в 3 нед.Необходимо принимать меры во избежание перивенозной экстравазации.Премедикация
Больным раком молочной железы, немелкоклеточным раком легкого, раком желудка, а также раком головы и шеи при отсутствии противопоказаний с целью снижения частоты и тяжести побочных эффектов может проводиться пероральная премедикация кортикостероидами, например, дексаметазоном в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза в сутки) на протяжении 3 дней, начиная за 1 день до введения доцетаксела (то есть дексаметазон принимают накануне, в день инфузии и на следующий день после инфузии доцетаксела). С целью профилактики гематологической токсичности можно применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).Больным раком предстательной железы, которые получают сопутствующую терапию преднизоном или преднизолоном, рекомендуют проводить пероральную премедикацию дексаметазоном в дозе 8 мг за 12 ч, 3 ч и 1 ч до введения доцетаксела.Рекомендуемые дозы
Рак молочной железы
При адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфоузлов Доцетаксел «Эбеве» рекомендуют вводить в дозе 75 мг/м2 поверхности тела через 1 ч после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м2 и циклофосфамида в дозе 500 мг/м2 поверхности тела. Курсы лечения повторяют с периодичностью в 3 нед, всего проводят 6 курсов (см. также рекомендации относительно коррекции доз в процессе лечения).При монотерапии местно-распространенного или метастазирующего рака молочной железы Доцетаксел «Эбеве» рекомендуют вводить в дозе 100 мг/м2 поверхности тела.При терапии первой линии местно-распространенного или метастазирующего рака молочной железы Доцетаксел «Эбеве» применяют в дозе 75 мг/м2 поверхности тела в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2 поверхности тела).В комбинации с трастузумабом Доцетаксел «Эбеве» рекомендуют вводить в дозе 100 мг/м2 поверхности тела каждые 3 нед, а трастузумаб — каждую неделю. Во время базового клинического исследования первую инфузию доцетаксела проводили на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. В дальнейшем доцетаксел вводили сразу же после завершения инфузии трастузумаба, при условии нормальной переносимости предыдущей дозы трастузумаба. Рекомендации относительно доз и способа введения трастузумаба приведенные в соответствующей инструкции по применению препарата.В комбинации с капецитабином Доцетаксел «Эбеве» рекомендуют вводить в дозе 75 мг/м2 поверхности тела каждые 3 нед, а капецитабин — в дозе 1250 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки (через 30 мин после приема пищи) в течение 2 нед с дальнейшим перерывом 1 нед. Рекомендации относительно рассчетов доз капецитабина с учетом площади поверхности тела пациента приведены в инструкции по применению капецитабина.Немелкоклеточный рак легкого
При химиотерапии первой линии немелкоклеточного рака легкого Доцетаксел «Эбеве» рекомендуют вводить в дозе 75 мг/м2 поверхности тела, после чего сразу же вводят цисплатин в дозе 75 мг/м2 поверхности тела путем в/в инфузии продолжительностью 30—60 мин.При неэффективности предыдущей химиотерапии препаратами платины Доцетаксел «Эбеве» применяют в виде монотерапии в дозе 75 мг/м2 поверхности тела.Рак предстательной железы
Доцетаксел «Эбеве» рекомендуют применять в дозе 75 мг/м2 поверхности тела в комбинации с преднизоном или преднизолоном перорально по 5 мг 2 раза в сутки продолжительно.Аденокарцинома желудка
Доцетаксел «Эбеве» рекомендуют вводить в дозе 75 мг/м2 поверхности тела путем в/в инфузии продолжительностью 1 ч, после чего вводят цисплатин в дозе 75 мг/м2 поверхности тела путем в/в инфузии продолжительностью 1–3 ч (оба препарата вводят в первый день курса), а затем — 5-фторурацил в дозе 750 мг/м2 поверхности тела в сутки путем 24-часовой непрерывной инфузии продолжительностью 5 сут, начиная с момента окончания инфузии цисплатина. Курсы лечения повторяют с периодичностью в 3 нед. Необходимо проводить премедикацию антиэметическими средствами и соответствующую гидратацию в связи с введением цисплатина. С целью профилактики гематологической токсичности необходимо применять Г-КСФ (см. также рекомендации относительно коррекции доз в процессе лечения).Рак головы и шеи
Необходимо проводить премедикацию антиэметическими средствами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). С целью профилактики гематологической токсичности можно применять Г-КСФ. У всех пациентов, которые получали доцетаксел во время исследований TAX 323 и TAX 324, применяли антибиотикопрофилактику.•Индукционная химиотерапия с дальнейшей лучевой терапией (схема TAX 323)
При индукционной терапии неоперабельной местно-распространенной плоскоклеточной карциномы головы и шеи Доцетаксел «Эбеве» рекомендуют вводить в дозе 75 мг/м2 поверхности тела путем в/в инфузии продолжительностью 1 ч, после чего вводят цисплатин в дозе 75 мг/м2 поверхности тела путем в/в инфузии продолжительностью 1 ч (оба препарата вводят в первый день курса), а затем — 5-фторурацил в дозе 750 мг/м2 поверхности тела в сутки путем 24-часовой непрерывной инфузии продолжительностью 5 сут. Всего проводят 4 курса лечения с периодичностью в 3 нед. После окончания химиотерапии пациентам проводят лучевую терапию.•Индукционная химиотерапия с дальнейшей химиолучевой терапией (схема TAX 324)
При индукционной терапии технически нерезектабельной (с низкой вероятностью хирургического лечения, с целью сохранения органов) местно-распространенной плоскоклеточной карциномы головы и шеи Доцетаксел «Эбеве» рекомендуют вводить в дозе 75 мг/м2 поверхности тела путем в/в инфузии продолжительностью 1 ч в первый день курса, после чего вводят цисплатин в дозе 100 мг/м2 поверхности тела путем в/в инфузии продолжительностью от 30 мин до 3 ч, а затем — 5-фторурацил в дозе 1000 мг/м2 поверхности тела в сутки путем 24-часовой непрерывной инфузии с 1-го по 4-й день. Всего проводят 3 курса лечения с периодичностью в 3 нед. После окончания химиотерапии пациентам проводят химиолучевую терапию.Рекомендации относительно коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила приведены в соответствующих инструкциях по применению препаратов.Коррекция доз в процессе лечения
Общие рекомендации
Доцетаксел «Эбеве» можно применять только при условии, что количество нейтрофилов в периферической крови превышает 1500 клеток/мм3. В случае развития фебрильной нейтропении во время лечения доцетакселом, при продолжительности нейтропении (<500 клеток/мм3) свыше 1 нед, тяжелых или кумулятивных кожных реакциях или тяжелой периферической нейропатии дозы доцетаксела снижают со 100 мг/м2 до 75 мг/м2 поверхности тела или с 75 мг/м2 до 60 мг/м2 поверхности тела. Если указанные выше эффекты отмечают при применении препарата в дозе 60 мг/м2 поверхности тела, препарат отменяют.Адъювантная терапия рака молочной железы
Во время базового клинического исследования адъювантной терапии рака молочной железы при развитии у пациентов осложненной нейтропении (в частности продолжительной нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекционных осложнений) с целью профилактики было рекомендовано назначать Г-КСФ при всех дальнейших курсах лечения (например с 4-го по 11-й день каждого курса). Если эпизоды осложненной нейтропении отмечают и в дальнейшем, продолжают непрерывную терапию Г-КСФ, а дозу доцетаксела снижают до 60 мг/м2 поверхности тела.Однако в клинической практике нейтропения может развиться раньше, поэтому назначать Г-КСФ необходимо с учетом риска развития нейтропении у конкретного пациента и приведенных выше рекомендаций. При развитии стоматита 3–4-й степени дозу необходимо снижать до 60 мг/м2 поверхности тела.Комбинированная терапия с цисплатином
Если после введения Доцетаксела «Эбеве» в начальной дозе 75 мг/м2 поверхности тела в сочетании с цисплатином количество тромбоцитов уменьшается до <25 000 клеток/мм3 или у пациента развивается фебрильная нейтропения или серьезные негематологические токсические эффекты, во время дальнейших курсов лечения дозу Доцетаксела «Эбеве» снижают до 65 мг/м2 поверхности тела. Рекомендации относительно коррекции доз цисплатина приведены в инструкции по применению цисплатина.Комбинированная терапия с капецитабином
Рекомендации относительно коррекции доз капецитабина приведены в инструкции по применению капецитабина.При возникновении первого эпизода токсических эффектов 2-й степени, которые сохраняются на момент следующего планового введения доцетаксела и капецитабина, лечение отсрочивают до тех пор, пока уровень токсичности не снизится до 0–1-й степени, после чего Доцетаксел «Эбеве» вводят в начальной дозе.При возникновении второго эпизода токсических эффектов 2-й степени или первого эпизода 3-й степени (на любом этапе терапевтического курса) лечение отсрочивают до тех пор, пока уровень токсичности не снизится до 0–1-й степени, после чего Доцетаксел «Эбеве» вводят в дозе 55 мг/м2 поверхности тела.При возникновении повторных эпизодов токсических эффектов или же при любых проявлениях токсичности 4-й степени лечение Доцетакселом «Эбеве» прекращают.Комбинированная терапия с цисплатином и 5-фторурацилом
Если несмотря на терапию Г-КСФ у пациента развивается фебрильная нейтропения, продолжительная нейтропения или нейтропеническая инфекция, дозу Доцетаксела «Эбеве» снижают с 75 мг/м2 до 60 мг/м2 поверхности тела. При повторных эпизодах осложненной нейтропении дозу доцетаксела снижают с 60 мг/м2 до 45 мг/м2 поверхности тела. При развитии тромбоцитопении 4-й степени дозу доцетаксела снижают с 75 мг/м2 до 60 мг/м2 поверхности тела. Следующий курс лечения можно начинать только после восстановления количества нейтрофилов до уровня >1500 клеток/мм3, а количества тромбоцитов — >100 000 клеток/мм3. При продолжительных проявлениях токсичности препарат отменяют.В таблице ниже приведены рекомендации относительно коррекции доз при комбинированной терапии доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (5-ФУ).
Противопоказания
повышенная чувствительность к доцетакселу или другим компонентам препарата. Исходное количество нейтрофилов <1500 клеток/мм3. Период беременности и кормления грудью.Тяжелая печеночная недостаточность.При комбинированной химиотерапии необходимо учитывать противопоказания к применению других лекарственных препаратов.
Побочные эфекты
при лечении доцетакселом чаще всего отмечают такие побочные эффекты, как нейтропения (обратимая и некумулятивная); количество нейтрофилов снижается к минимуму, в среднем, через 7 дней после введения препарата, средняя продолжительность тяжелой нейтропении (<500 клеток/мм3) составляет 7 дней, анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея и астения. Тяжесть побочных реакций может возрастать при назначении доцетаксела в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами.По частоте возникновения побочные реакции распределены на такие категории: очень часто (
