Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Темодал (темозоломид) — средство имидазотетразиновое алкилирующее средство с противоопухолевой активностью. При поступлении в системную циркуляцию (при физиологических значениях рН) подвергается быстрой химической трансформации с образованием активного соединения — монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Полагают, что цитотоксичность последнего обусловлена главным образом алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7. Цитотоксическое повреждение, которое развивается впоследствии, скорее всего запускает механизм аберрантного восстановления метилового остатка.
Фармакокинетика. Темозоломид быстро всасывается после приема внутрь и выводится из организма с мочой. Быстро проникает через ГЭБ и поступает в СМЖ. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в среднем через 0,5–1,5 ч (уже через 20 мин) после приема препарата. Период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 1,8 ч. Клиренс, объем распределения и период полувыведения не зависят от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками плазмы крови (10–20%), в связи с чем не следует ожидать взаимодействия препарата с соединениями, которые значительно связываются с белками плазмы крови. После перорального приема выделение темозоломида с меткой 14С средняя степень выведения изотопа 14С с калом на протяжении 7 дней составляла 0,8%, что свидетельствует о его полной абсорбции. Основной путь выведения темозоломида — через почки. Через 24 ч после приема внутрь приблизительно 5–10% принятой дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой, остальная часть выводится в виде кислотной формы темозоломида — 5-аминоимидазол-4-карбоксамида и неидентифицированных полярных метаболитов.
Анализ фармакокинетики показал, что клиренс темозоломида в плазме крови не зависит от возраста, функции почек или курения. В отдельном фармакокинетическом исследовании было выявлено, что фармакокинетический профиль препарата у пациентов со слабым или умеренно выраженным нарушением функции печени аналогичен таковому у лиц с нормальной функцией печени.
У детей показатель AUC выше, чем у взрослых, однако максимальная переносимая доза у детей и взрослых одинакова и составляет 1000 мг/м2 на цикл лечения.
Показания
впервые выявленная мультиформная глиобластома, в сопровождении радиотерапии и затем в качестве адъювантного лечения;
злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.
Кроме того, как терапевтическое средство первой линии при лечении больных с распространенной метастазирующей злокачественной меланомой.
Применение
терапию препаратом Темодал должен проводить врач с опытом лечения таких злокачественных заболеваний.
Взрослые пациенты с впервые выявленной мультиформной глиобластомой
Фаза лечения Темодалом в сопровождении радиотерапии
Темодал применяют внутрь в дозе 75 мг/м2 каждый день на протяжении 42 дней одновременно с радиотерапией (60 Гр за 30 фракций) с последующим курсом адъювантного лечения в течение 6 циклов. Снижение дозы не рекомендуется; однако прерывание в дозировании возможно в зависимости от переносимости терапии пациентом. В такой дозе применение Темодала может быть продлено с 42 дней сопроводительной терапии до 49 дней при наличии всех нижеперечисленных условий: абсолютное количество нейтрофилов 1,5•109/л; количество тромбоцитов ≥100•109/л; критерии общей токсичности (КОТ) негематологическая токсичность ≤1-й степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).
Коррекция дозы. Во время лечения еженедельно следует выполнять развернутый общий анализ крови.
Адъювантная фаза
Через 4 нед после завершения фазы лечения Темодал + радиотерапия, Темодал назначают для 6 дополнительных циклов адъювантной терапии. Доза во время Цикла 1 (адъювантный цикл) составляет 150 мг/м2 один раз в сутки на протяжении 5 дней 28-дневного цикла (5 дней — прием Темодала, 23 дня — без приема Темодала). Доза Темодала для Цикла 2 повышается до 200 мг/м2/сут, если КОТ — негематологическая токсичность во время цикла 1 составлял ≤2-й степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5•109/л, количество тромбоцитов ≥100•109/л. Если повышение дозы не произошло в цикле 2, в последующих циклах дозу также не повышают. Доза 200 мг/м2/сут в течение первых 5 дней каждого последующего цикла остается, за исключением случаев развития токсичности. В каждом цикле прием Темодала осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом.
Взрослые пациенты с рецидивом или прогрессированием глиомы или злокачественной меланомы. Больным, которым раньше не проводили химиотерапию, Темодал назначают перорально в дозе 200 мг/м2 1 раз в сутки на протяжении 5 дней 28-дневного цикла. Для пациентов, которые раньше лечились химиотерапией, начальная доза составляет 150 мг/м2 1 раз в сутки; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м2 в сутки, если в первый день этого цикла абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5•109/л, а количество тромбоцитов ≥100•109/л.
Пациенты детского возраста с рецидивом или прогрессированием глиомы. Детям в возрасте старше 3 лет Темодал назначают перорально в дозе 200 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней 28-дневного цикла. Для детей, которые ранее получали химиотерапию, начальная доза составляет 150 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней с повышением до 200 мг/ м2 в сутки в течение последующего цикла, если не отмечается признаков токсичности.
Лабораторные показатели для модификации дозирования при рецидиве или прогрессировании глиомы или злокачественной меланомы. Перед началом применения препарата должны быть такие значения лабораторных показателей: абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5•109/л, количество тромбоцитов ≥100•109/л. Развернутый общий анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21-й день после приема первой дозы) или в пределах 48 ч после этого дня и затем еженедельно до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не будет выше 1,5•109л, а количество тромбоцитов не превысит 100•109/л. Если абсолютное количество нейтрофилов ≤1,0•109/л или если количество тромбоцитов ≤50•109/л во время любого цикла, доза в последующем цикле должна быть ниже на один уровень. Возможные уровни доз в сутки: 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2. Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м2/сутки.
Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение Темодалом следует прекратить.
Темодал следует принимать натощак не менее чем за час до приема пищи. Назначенная доза должна быть применена, используя минимально возможное количество капсул. Капсулы Темодала глотают целыми, запивая стаканом воды; капсулы не следует вскрывать или разжевывать. При повреждении капсулы следует избегать контакта ее содержимого с кожей или слизистыми оболочками. При попадании порошка на кожу или слизистую следует промыть это место водой. Капсулы следует хранить в оригинальном флаконе, в сухом месте.
Условия хранения
в оригинальном плотно закрытом флаконе при температуре не выше 30 °С.
