Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Авастин (бевацизумаб) - рекомбинантное гиперхимерное (гуманизированное, приближенное к человеческому) моноклональное антитело, которое селективно связывается с биологически активным фактором роста эндотелия сосудов (ФРЭС) и нейтрализует его. Авастин ингибирует связывание фактора роста эндотелия сосудов с его рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли.
Бевацизумаб содержит полностью человеческие каркасные участки с определяющими комплементарными участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с ФРЭС. Бевацизумаб получают по технологии рекомбинантной ДНК в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот, его молекулярная масса приблизительно 149 000 Да.
Введение бевацизумаба приводит к угнетению метастатического прогрессирования заболевания и снижению микрососудистой проницаемости при разных опухолях человека, включая рак ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной и предстательной железы.
Клиническая эффективность
При метастазирующем колоректальном раке
Авастин в комбинации с иринотеканом, флуороурацилом и кальция фолинатом (Лейковорином) (ИФЛ) как первая линия терапии у больных с метастазирующим колоректальным раком существенно повышает выживаемость с 15,6 до 20,3 мес (р=0,00004) во всех подгруппах пациентов независимо от возраста, пола, общего состояния, локализации первичной опухоли, количества пораженных органов и продолжительности метастазирующего заболевания. Добавление Авастина к химиотерапии ИФЛ повышает выживаемость без прогрессирования заболевания с 6,2 до 10,6 мес (р<0,00001), общую частоту ответа на лечение с 34,8 до 44,8% (р=0,0036) и медиану продолжительности ответа на лечение с 7,1 до 10,4 мес.
Более низкий риск смертности отмечен в группе пациентов, применявших Авастин в комбинации с ИФЛ, по сравнению с группой, применявших только химиотерапию ИФЛ.
При применении Авастина (5 мг/кг массы тела каждые 2 нед) в комбинации с флуороурацилом/кальция фолинатом как терапии первой линии у больных с метастазирующим колоректальним раком и наличием противопоказаний для терапии иринотеканом отмечен более высокий объективный ответ на лечение - 40% по сравнению с 15,2-16,7% без добавления Авастина, значимое повышение выживаемости пациентов без прогрессирования болезни (с 5,2 до 9,2 мес) и тенденция к повышению выживаемости (с 13,6 до 17,7 мес) по сравнению с назначением только химиотерапии флуороурацилом/кальция фолинатом.
При метастазирующем раке молочной железы
В открытом рандомизированном контролируемом многоцентровом исследовании изучали эффективность и безопасность Авастина в комбинации с паклитакселом у больных с рецидивирующим или метастазирующим раком молочной железы, ранее не получавших химиотерапию. Пациентки были разделены на группу монотерапии паклитакселом (90 мг/м2 в/в на протяжении 1 ч 1 раз в неделю на протяжении 3 нед из 4) и группу комбинированного лечения паклитакселом и Авастином (10 мг/кг в виде в/в инфузии 1 раз в 2 нед). Разрешалось включение в исследование больных, ранее применявших гормональную терапию по поводу метастазирующего заболевания. Адъювантная терапия таксанами должна быть завершена за 12 мес до начала исследования. У 90% исследуемых больных отсутствовали рецепторы HER-2, у 2% - положительный статус HER-2, у 8% - неопределенный статус HER-2. 65% пациентов ранее получали адъювантную химиотерапию, среди них 19% - таксаны, 49% - антрациклины. Больные с метастазами в ЦНС в исследование не включались.
В исследовании пациенты получали лечение до момента прогрессирования заболевания. В случае преждевременного прекращения химиотерапии лечение Авастином продлевали до момента прогрессирования заболевания. Исходные характеристики пациентов были сопоставимы в обеих исследуемых группах. Первичной конечной точкой исследования было выживание без прогрессирования болезни. Результаты исследования представлены в таблице.
Таблица
Результаты исследования
Показатель
Паклитаксел (n=354)
Паклитаксел + Авастин (n=368)
Выживание без прогрессирования, мес*
Среднее
6,7
13,3
Соотношение риска
0,48
95% доверительный интервал
(0,39-0,59)
Значение р
<0,0001
Объективная частота ответа (%)
n
268
246
Частота ответа
16,4
36,2
Полный ответ
1,9
6,1
Частичный ответ
14,6
30,1
Значение р
<0,0001
*Анализ всех включенных больных.
Фармакокинетика. При в/в введении бевацизумаба в диапазоне доз от 1 до 10 мг/кг массы тела на протяжении 90 мин его фармакокинетика была линейной.
При введении бевацизумаба 1 раз в неделю каждые 2 или 3 нед в дозах от 1 до 10 мг/кг его объем распределения (Vс) составляет 2,66 и 3,25 л у женщин и мужчин соответственно.
После однократного в/в введения меченного 125I бевацизумаба его метаболические характеристики аналогичны таковым природной молекулы Ig G.
Клиренс бевацизумаба составляет 0,207 л/сут у женщин и 0,262 л/сут у мужчин. Объем распределения и клиренс соответствуют начальному периоду полувыведения 1,4 дня и заключительному периоду полувыведения 20 и 19 дней у женщин и мужчин соответственно. Этот период полувыведения соответствует заключительному периоду полувыведения человеческого эндогенного Ig G, который составляет 18-23 дней. После коррекции дозы с учетом массы тела клиренс бевацизумаба у мужчин выше на 26%, чем у женщин. У пациентов с низким содержимым альбумина (<29 г/дл) и высоким уровнем ЩФ (>484 ЕД/л) (оба показателя являются маркерами степени тяжести заболевания) клиренс бевацизумаба приблизительно на 20% выше, чем у пациентов со средними лабораторными показателями.
Показания
Метастазирующий колоректальный рак: в качестве первой линии лечения в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.
Метастазирующий рак молочной железы: в качестве первой линии лечения местно-рецидивирующего или метастазирующего рака молочной железы в комбинации с паклитакселом.
Применение
Авастин вводят только в/в капельно; вводить препарат в/в струйно нельзя!
Метастазирующий колоректальный рак
Стандартный режим дозирования - по 5 мг/кг 1 раз каждые 14 дней в виде в/в инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Авастином следует прекратить.
Метастазирующий рак молочной железы
10 мг/кг, 1 раз каждые 14 дней или 15 мг/кг, 1 раз каждый 21-й день в виде в/в инфузии длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Авастином следует прекратить.
Необходимое количество Авастина разводят до общего объема 100 мл стерильным, апирогенным 0,9% р-ром натрия хлорида с соблюдением правил асептики (у больных с большей массой тела, которые получают Авастин в дозе 10 или 15 мг/кг, необходимое количество препарата разводят до общего объема 200 или 250 мл стерильным, апирогенным 0,9% р-ром натрия хлорида).
Начальную дозу препарата вводят на протяжении 90 мин в виде в/в инфузии после химиотерапии, следующие дозы можно вводить до или после химиотерапии. Если первая инфузия хорошо переносится, то второе введение можно проводить на протяжении 60 мин. Если инфузия на протяжении 60 мин хорошо переносится, то все следующие введения можно проводить на протяжении 30 мин.
Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за побочных эффектов. При необходимости лечение препаратом Авастин следует полностью или временно прекратить.
Режим дозирования у особых групп пациентов
Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков, а также у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не изучали.
У больных пожилого возраста коррекции дозы Авастина не требуется.
Рекомендации по применению и уничтожению неиспользованного р-ра
Перед применением р-р необходимо осматривать на предмет выявления механических включений и изменения цвета.
Авастин не содержит противомикробного консерванта, поэтому необходимо обеспечивать стерильность приготовленного р-ра и использовать его немедленно. Если препарат не используется сразу, то ответственность за время и условия хранения приготовленного р-ра несет медицинский персонал. Хранить готовый р-р можно не более 24 ч при температуре 2-8 ?С, если разведение проводят в контролируемых и валидизированных асептических условиях.
Химическая и физическая стабильность приготовленного р-ра сохраняются на протяжении 48 ч при температуре 2-30 ?С в 0,9% р-ре натрия хлорида. Неиспользованный р-р, оставшийся во флаконе, уничтожают, поскольку он не содержит консервантов.
Противопоказания
повышенная чувствительность к бевацизумабу или к любому другому компоненту, препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенных к человеческим антителам; метастатическое поражение ЦНС; период беременности и кормления грудью; детский возраст, почечная и печеночная недостаточность (эффективность и безопасность применения не установлены).
Побочные эфекты
при исследовании больных с местно-рецидивирующим или метастазирующим раком молочной железы, применявших комбинированную терапию бевацизумабом и паклитакселом, крайне редко отмечали такие наиболее серьезные побочные реакции, как перфорация ЖКТ, кровоизлияние, тромбоэмболия, нарушение заживления ран III-V степени, АГ, протеинурия III-IV степени, кровотечение III-IV степени. У больных с местно-рецидивирующим или метастазирующим раком молочной железы, ранее получавших лечение антрациклинами, застойная сердечная недостаточность III-IV степени возникала в 2,9% случаев на фоне терапии Авастином. Застойная сердечная недостаточность в группе больных комбинированного лечения Авастином и паклитакселом возникала в 1,4% случаев, в группе монотерапии паклитакселом не возникала.
У пациентов, применявших только Авастин или комбинированное лечение с химиотерапией, чаще всего отмечали астению, диарею, тошноту и боль разной локализации.
Побочные реакции с летальным исходом зарегистрированы у 2,8% пациентов, которые получали только химиотерапию ИФЛ и у 2,6% - Авастин в комбинации с ИФЛ. Побочные реакции, которые привели к прекращению лечения, зарегистрированы у 7,1% пациентов, которые получали химиотерапию ИФЛ, и у 8,7% - комбинированную терапию Авастином и ИФЛ.
Клинически значимую токсичность согласно критериям Национального института рака III или IV степени выявили у 74% пациентов группы ИФЛ и у 85% пациентов группы комбинированной терапии Авастином и ИФЛ.
Обычными побочными эффектами любой степени тяжести, которые предположительно были связаны с приемом Авастина, были анорексия, запор, носовое кровотечение, АГ и боль разной локализации.
Ниже приведены побочные эффекты любой степени тяжести, выявляемые у пациентов, получающих Авастин в комбинации с ИФЛ или комбинацией флуороурацил/кальция фолинат.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: АГ, артериальная тромбоэмболия (включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторные ишемические приступы и другие артериальные эмболии); тромбоз глубоких вен, хроническая сердечная недостаточность.
Со стороны кроветворения: лейкопения, нейтропения, анемия.
Со стороны ЖКТ: боль в животе, диарея, запор, ректальное кровотечение, стоматит, кровоточивость десен, перфорация ЖКТ.
Со стороны органов дыхания: носовое кровотечение, одышка, ринит.
Со стороны кожи: сухость кожи, эксфолиативный дерматит, изменение цвета кожи.
Со стороны ЦНС: искажение вкуса, анорексия, синкопе, недостаточность мозгового кровообращения.
Со стороны органа зрения: нарушения зрения.
Местные реакции: боль в месте введения препарата.
Другие: астения, абсцесс, сепсис, лихорадка, вагинальные кровотечения.
Нарушение со стороны лабораторных показателей
Нарушения лабораторных показателей III и IV степени, отмечаемые у пациентов, применявших Авастин с химиотерапией или без нее, включали протеинурию, гипокалиемию, гиперкалиемию, гипонатриемию, гипофосфатемию, гипергликемию и повышения уровня ЩФ в крови.
У больных раком молочной железы, которые в исследованиях получали только Авастин или комбинированное лечение с химиотерапией, чаще всего отмечали АГ, астению, тошноту. Тяжелые и угрожающие жизни побочные эффекты (III; IV; V степени) возникали с частотой ?2% у больных, которые получали Авастин в комбинации с паклитакселом: дегидратация, периферическая сенсорная нейропатия, АГ, диарея, протеинурия, слабость в мышцах, общая слабость, инфекционные заболевания. Ни один из указанных побочных эффектов не привел к летальному исходу.
Особые указания
с особой осторожностью следует применять при АГ; артериальной тромбоэмболии в анамнезе и у пациентов в возрасте старше 65 лет; при заживлении ран, кровотечениях, угрозе перфорации ЖКТ.
Лечение Авастином можно проводить только под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.
У пациентов с метастазирующим раком ободочной или прямой кишки при лечении Авастином в комбинации с химиотерапией повышенный риск развития перфорации ЖКТ. Отмечали тяжелые случаи перфорации ЖКТ с перитонитом, в том числе с летальным исходом. Несмотря на то, что причинно-следственная связь перитонита, возникавшего в результате развития язвы желудка, некроза опухоли, дивертикула или колита, с применением Авастина не установлена, необходимо соблюдать осторожность при лечении бевацизумабом пациентов с признаками перивоспалительных процессов в брюшной полости. При развитии перфорации ЖКТ лечение Авастином следует прекратить.
Авастин может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом не следует начинать ранее, чем через 28 дней после хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При возникновении в период лечения осложнений, связанных с заживлением раны, Авастин необходимо временно отменить до полного заживления раны. Прием Авастина также следует временно прекратить в случае проведения хирургического вмешательства.
У пациентов, применявших Авастин, отмечали повышенную частоту возникновения АГ. Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев АГ не зависит от дозы бевацизумаба. Нет информации о влиянии Авастина во время начала лечения у пациентов с неконтролируемой АГ. При назначении Авастина этим лицам необходимо соблюдать осторожность и постоянно контролировать уровень АД.
У пациентов с АГ, которая требует медикаментозной терапии, рекомендуется временно прекратить лечение Авастином до достижения адекватного контроля АД. Если невозможно установить медикаментозный контроль АД и/или при развитии гипертонического криза прием Авастина необходимо прекратить.
Риск развития протеинурии повышен у пациентов с АГ в анамнезе. Возможно, что протеинурия I степени зависит от дозы Авастина. До начала и во время терапии Авастином рекомендуется проводить анализ мочи для выявления протеинурии. При развитии протеинурии IV степени (нефротический синдром) Авастин необходимо отменить.
У пациентов с метастазирующим колоректальным раком повышен риск возникновения кровотечения, связанного с опухолью. Если во время лечения возникает кровотечение III или IV степени тяжести, Авастин следует отменить.
У пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или принимающих антикоагулянты в полной дозе по поводу тромбоэмболии перед назначением Авастина следует соблюдать осторожность.
У пациентов с немелкоклеточным раком легкого (при плоскоклеточном раке или центральном расположении опухоли, прилегающей к крупным кровеносным сосудам), получавших Авастин, зарегистрировано 6 серьезных кровотечений, 4 из которых были летальными. Кровотечение возникало внезапно и протекало по типу массивного кровохарканья. В 5 случаях кровотечению предшествовало образование каверны и/или некроза опухоли. Редко отмечали кровотечения и при других типах опухолей (гепатома с метастазирующим поражением ЦНС, саркома бедра с некрозом).
Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии в период лечения Авастином. При терапии этих пациентов необходимо соблюдать осторожность. При возникновении артериальной тромбоэмболии применение Авастина необходимо прекратить.
Терапия антракциклинами и/или лучевая терапия на область грудной клетки в анамнезе могут способствовать развитию застойной сердечной недостаточности. У пациентов с такими факторами риска при назначении Авастина необходимо соблюдать осторожность.
При назначении бевацизумаба пациентам в возрасте старше 65 лет существует повышенный риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторных ишемических приступов, инфаркта миокарда) и лейкопении. Повышение частоты других побочных явлений, включая перфорацию ЖКТ, нарушение заживления ран, АГ, протеинурию, кровотечение и застойную сердечную недостаточность, связанные с применением Авастина, у пациентов пожилого возраста не отмечено.
У больных, применявших Авастин, выявляли единичные случаи обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома с поражением задних отделов мозга (RPLS). О возникновении синдрома могут свидетельствовать судороги, головная боль, психические нарушения, нарушение зрения, корковая слепота, АГ. Подтвердить диагноз RPLS можно с помощью методов визуализации МРТ головного мозга. При развитии RPLS необходим контроль АД и прекращение терапии Авастином. Безопасность повторного курса терапии Авастином у больных с RPLS в анамнезе неизвестна.
Мужчинам и женщинам детородного возраста в период лечения Авастином и как минимум на протяжении 6 мес после его окончания необходимо использовать эффективные методы контрацепции.
Грудное вскармливание не рекомендуется на протяжении как минимум 6 мес после окончания терапии Авастином.
Взаимодействие
Иринотекан. У пациентов, применявших Авастин в комбинации с ИФЛ, отмечено повышение концентрации активного метаболита иринотекана SN38 на 33% по сравнению с пациентами, применявшими только ИФЛ. Связь повышения уровня SN38 с приемом Авастина не установлена. У пациентов, получавших лечение ИФЛ + Авастин, отмечали незначительное повышение частоты таких нежелательных побочных явлений, как диарея и лейкопения (известные побочные эффекты иринотекана), а также более частую необходимость в снижении дозы иринотекана. При развитии тяжелой диареи, лейкопении или нейтропении при проведении комбинированной терапии Авастином и иринотеканом необходима коррекция дозы иринотекана согласно рекомендациям по его применению.
Исследований взаимодействий с другими противоопухолевыми средствами не проводили. Однако на основании имеющихся данных можно предположить, что бевацизумаб не влияет на фармакокинетику флуороурацила, карбоплатина, паклитаксела и доксорубицина.
При комбинированном применении варфарина (лечение при венозных тромбозах) и Авастина повышения частоты серьезных кровотечений не отмечено. Фармацевтически несовместим с р-рами декстрозы.
Передозировка
при назначении препарата в максимальной дозе 20 мг/кг массы тела в/в каждые 2 нед у некоторых пациентов регистрировали приступы мигрени тяжелой степени. При передозировке возможное усиление вышеперечисленных побочных эффектов. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое.
Условия хранения
в защищенном от света месте при температуре 2-8 С. Готовый р-р хранить не более 24 ч при температуре 2-8 С. Не замораживать. Не встряхивать. Неиспользованный р-р, оставшийся во флаконе, уничтожают, поскольку он не содержит консервантов.
