Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Комбинированный препарат объединяет два противодиабетических средства (розиглитазон/метформин), обладающих взаимодополняющими механизмами действия для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом II типа. Розиглитазона малеат — представитель класса тиазолидиндионов, метформина гидрохлорид — бигуанидов. Тиазолидиндионы действуют преимущественно путем повышения чувствительности к инсулину, а бигуаниды — снижения продукции эндогенной глюкозы в печени.
Розиглитазон является мощным селективным агонистом PPAR-γ (гамма-пероксисомальных активирующих пролиферацию) ядерных рецепторов и представителем класса тиазолидиндионовых противодиабетических средств. Улучшает контроль уровня глюкозы в крови путем повышения чувствительности к инсулину в ключевых звеньях резистентности к инсулину, а именно: в жировой ткани, скелетных мышцах и печени. Резистентность к инсулину, как известно, играет ведущую роль в патогенезе сахарного диабета II типа. Таким образом, розиглитазон улучшает метаболическую регуляцию, снижая в крови уровень глюкозы, циркулирующего инсулина и свободных жирных кислот.
Вследствие различных, но взаимодополняющих механизмов действия комбинированная терапия с применением розиглитазона и сульфонилмочевины или метформина приводила к синергическому улучшению контроля уровня глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом II типа.
Метформин является бигуанидом с гипогликемизирующим действием, которое проявляется снижением как базального уровня глюкозы в крови, так и уровня глюкозы в крови после приема пищи. Не стимулирует секрецию инсулина, следовательно, не приводит к развитию гипогликемии. Метформин может действовать посредством 3 механизмов: 1) уменьшения образования эндогенной глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза; 2) в мышцах — путем повышения чувствительности к инсулину, улучшения периферической утилизации глюкозы; 3) задержки абсорбции глюкозы в кишечнике.
Розиглитазон. Гипогликемизирующая активность розиглитазона продемонстрирована в ряде моделей сахарного диабета II типа у животных. Кроме того, розиглитазон сохраняет функцию β-клеток поджелудочной железы, о чем свидетельствует увеличение массы островков в поджелудочной железе и повышение содержания инсулина, и предотвращает развитие гипергликемии у экспериментальных животных с сахарным диабетом II типа. Также было установлено, что розиглитазон значительно задерживает развитие дисфункции почек и систолической АГ. Розиглитазон не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает развития гипогликемии (у крыс и мышей).
Обусловленное механизмом действия розиглитазона усиление контроля гликемии сопровождается клинически значимым снижением уровня инсулина в плазме крови. Наблюдается также снижение уровня предшественников инсулина, которые, как считают, являются факторами риска для сердечно-сосудистой системы. Значительное снижение уровня свободных жирных кислот является ключевой особенностью лечения с применением розиглитазона.
Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена путем воздействия на гликогенсинтазу. Метформин увеличивает транспортную способность всех типов мембранных переносчиков глюкозы (GLUT). У людей независимо от своего действия на уровень глюкозы в крови метформин влияет на метаболизм липидов. Это было показано при применении препарата в терапевтических дозах в средне- или долгосрочных контролируемых клинических исследованиях: метформин снижает уровень общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ.
Фармакокинетика
Поглощение. Розиглитазон/метформин. В исследовании биоэквивалентности комбинации розиглитазон/метформин 4 мг/500 мг как розиглитазон, так и метформин были биоэквивалентны применявшимся одновременно таблеткам розиглитазона малеата (4 мг) и метформина гидрохлорида (500 мг). В этом исследовании также была установлена пропорциональность доз розиглитазона в комбинированных лекарственных формах 1 мг/500 мг и 4 мг/500 мг.
Прием пищи не влиял на значение AUC розиглитазона или метформина при применении комбинации розиглитазон/метформин у здоровых добровольцев, однако при приеме пищи максимальная концентрация в плазме крови при этом снижалась (соответственно 209 и 270 нг/мл для розиглитазона и 762 и 909 нг/мл для метформина), а время ее достижения увеличивалось (2,56 и 0,98 ч для розиглитазона и 3,96 и 3 ч для метформина).
Розиглитазон. Абсолютная биодоступность розиглитазона после приема внутрь как в дозе 4 мг, так и 8 мг составляет приблизительно 99%. Концентрация розиглитазона в плазме крови достигает максимума примерно через 1 ч после применения. Концентрация розиглитазона в плазме крови приблизительно пропорциональна дозе во всем терапевтическом диапазоне доз. Прием розиглитазона с пищей не приводил к изменениям общей экспозиции (AUC), хотя определяли незначительное снижение максимальной концентрации в плазме крови (приблизительно 20–28%) и увеличение времени ее достижения (1,75 ч) по сравнению с приемом натощак. Эти изменения клинически незначимы, поэтому нет необходимости применять розиглитазон в какое-либо определенное время по отношению к приему пищи. Повышение рН в желудке не влияет на абсорбцию розиглитазона.
Метформин. После приема метформина внутрь время достижения максимальной концентрации составило 2,5 ч. Абсолютная биодоступность метформина у здоровых лиц при приеме внутрь в форме таблеток по 500 или 850 мг составляла приблизительно 50–60%. После приема внутрь неабсорбированная фракция, выявленная в кале, составляла 20–30%.
После перорального применения абсорбция метформина — насыщаемая и неполная. Предполагается, что фармакокинетика метформина нелинейная. При применении метформина в обычных дозах и режимах приема равновесная концентрация в плазме крови достигается в пределах 24–48 ч и составляет в среднем ≤1 мкг/мл. В контролируемых клинических испытаниях максимальная концентрация метформина в плазме крови не превышала 4 мкг/мл даже при применении в максимальных дозах. Прием пищи снижает степень абсорбции метформина и несколько ее продлевает. После применения метформина в дозе 850 мг с пищей определяли снижение максимальной концентрации в плазме крови на 40%, снижение AUC на 25% и увеличение на 35 мин времени достижения максимальной концентрации в плазме крови. Клиническая значимость этих изменений не известна.
Распределение. Розиглитазон. Объем распределения розиглитазона у здоровых добровольцев составляет приблизительно 14 л, общий клиренс из плазмы крови — приблизительно 3 л/ч. Связывание розиглитазона с белками плазмы крови высокое (приблизительно 99,8%) и не зависит от концентрации или возраста пациента. Признаков непредвиденной кумуляции розиглитазона после одно- или двукратного применения в сутки не отмечали.
Метформин. Степень связывания метформина с белками плазмы крови незначительная. Метформин распределяется в эритроцитах. Максимальный уровень в цельной крови ниже, чем в плазме, и появляется приблизительно в то же время. Вероятнее всего, эритроциты являются вторичным депо распределения. Средний объем распределения (Vd) составляет 63–276 л.
Метаболизм. Розиглитазон. Подвергается значительным метаболическим преобразованиям в организме; в неизмененном виде выводится минимальное количество препарата. Основные пути метаболизма — N-деметилирование и гидроксилирование, сопровождающиеся конъюгацией с сульфатами и глюкуроновой кислотой. Метаболиты розиглитазона, как полагают, не имеют какого-либо клинического значения.
Метформин. Выводится в неизмененном виде с мочой. Какие-либо метаболиты метформина у человека не идентифицированы.
Выведение. Розиглитазон. Общий клиренс розиглитазона из плазмы крови составляет приблизительно 3 л/ч, а период полувыведения — приблизительно 3–4 ч. Отсутствуют признаки накопления розиглитазона после одно- или двукратного применения в сутки. Основной путь выведения розиглитазона — с мочой (приблизительно 2/3 дозы, остальная часть — 25% дозы выводится с калом). В неизмененном виде с мочой или калом препарат не выводится. Период полувыведения при использовании радиоактивной метки составлял приблизительно 130 ч, что указывает на очень медленную элиминацию метаболитов розиглитазона. Накопление метаболитов в плазме крови можно ожидать после повторного применения, особенно основного метаболита (парагидроксисульфата), для которого возможна 5-кратная кумуляция.
Метформин. Почечный клиренс метформина составляет 400 мл/мин, что указывает на выведение метформина с помощью клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема внутрь период полувыведения составляет приблизительно 6,5 ч. При нарушении функции почек почечный клиренс снижался пропорционально клиренсу креатинина и таким образом период полувыведения увеличивался, что приводило к повышению уровня метформина в плазме крови.
Отдельные группы пациентов. Розиглитазон
Пол. В объединенном фармакокинетическом анализе популяций не было отмечено значимых различий в фармакокинетике розиглитазона у мужчин и женщин.
Пожилой возраст. В объединенном фармакокинетическом популяционном анализе не было отмечено значимых различий в фармакокинетике розиглитазона у пациентов пожилого и трудоспособного возраста.
Почечная недостаточность. Отсутствуют клинически значимые изменения фармакокинетики розиглитазона у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, в том числе находящихся на постоянном диализе.
Печеночная недостаточность. У пациентов с умеренно выраженной или тяжелой печеночной недостаточностью (функциональный класс В и С по классификации Чайлд-Пью) максимальная концентрация и AUC были вдвое и втрое выше в результате сниженного связывания розиглитазона с белками плазмы крови и снижения его клиренса.
Показания
лечение сахарного диабета II типа (инсулинзависимого):
с целью улучшения контроля гликемии при недостаточной эффективности диеты, режима физических нагрузок, приема розиглитазона или метформина в качестве монотерапии или сочетанного применения тиазолидиндионов и метформина;
для контроля уровня гликемии (розиглитазон/метформин можно применять в комбинации с сульфонилмочевиной /тройная терапия/).
Применение
лечение с применением Авандамета должно быть индивидуальным. Препарат принимают во время еды или независимо от приема пищи (прием препарата во время или после еды позволяет уменьшить симптомы со стороны ЖКТ, связанные с метформином).
Взрослые
Рекомендуемая начальная суточная доза Авандамета — 4 мг/1000 мг (2 таблетки Авандамета 2 мг/500 мг), которая может быть повышена для поддержания индивидуального уровня глюкозы в крови. Титрование дозы следует проводить до уровня максимальной рекомендуемой суточной дозы, которая составляет 8 мг/2000 мг (4 таблетки Авандамета 2 мг/500 мг или 2 таблетки 4 мг/1000 мг).
Медленное повышение дозы снижает риск возникновения побочных эффектов со стороны ЖКТ. Повышение дозы следует проводить, добавляя от 2 до 4 мг/сут из расчета на розиглитазон и 500 мг/сут из расчета на метформин. Полный эффект от повышения дозы может не отмечаться в течение 6–8 нед от начала приема розиглитазона и 1–2 нед от начала лечения метформином.
При замене других пероральных противодиабетических препаратов на розиглитазон или метформин следует учитывать активность и продолжительность действия предыдущих противодиабетических препаратов.
При переходе с приема комбинации розиглитазона и метформина в виде отдельных таблеток на прием розиглитазона/метформина в виде одной таблетки начальная доза препарата должна основываться на прежде применявшейся дозе розиглитазона и метформина.
Коррекция дозы розиглитазона может потребоваться в случае одновременного применения с некоторыми другими препаратами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Пациенты пожилого возраста. Поскольку метформин выводится с мочой, начальная и поддерживающая доза розиглитазона/метформина должна быть умеренной у пациентов пожилого возраста в связи с возможным снижением функции почек у пациентов этой возрастной группы. Любое регулирование дозы должно основываться на результатах контроля функции почек.
Почечная недостаточность. Авандамет не назначают больным с почечной недостаточностью.
Печеночная недостаточность. Для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (по шкале Чайлд-Пью А ≤6 баллов) изменения дозы розиглитазона не требуется, но поскольку печеночная недостаточность — фактор риска относительно возникновения лактоацидоза, применять розиглитазон/метформин при печеночной недостаточности не рекомендуется.
Сочетанное применение розиглитазона/метформина и сульфонилмочевины. При данной комбинации препаратов начальная доза розиглитазона должна составлять 4 мг/сут. Повышение дозы розиглитазона до 8 мг/сут следует проводить с осторожностью после клинической оценки степени риска возникновения побочного действия, связанной с задержкой жидкости
Противопоказания
повышенная чувствительность к розиглитазону, метформину или вспомогательным веществам препарата в анамнезе;
диабетический кетоацидоз или прекоматозное состояние;
почечная недостаточность (уровень креатинина в плазме крови 135 мкмоль/л у мужчин и 110 мкмоль/л у женщин);
противопоказано начинать терапию Авандаметом (как и другими комбинированными препаратами, содержащими тиазолидиндионы) при сердечной недостаточности III и IV функционального класса по классификации NYHA.
Побочные эфекты
приведенные побочные действия классифицированы по органам и системам и по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и ≤1/10), нечасто (≥1/1000 и ≤1/100), редко (≥1/10 000 и ≤1/1000) и очень редко (≤1/10 000), включая единичные случаи. По данным клинических исследований профиль безопасности при применении комбинации розиглитазон/метформин был аналогичным профилю безопасности его компонентов. Ниже приведена информация о профиле побочных эффектов для отдельных компонентов препарата Авандамет (розиглитазона и метформина).
Розиглитазон
Данные клинических исследований
Общие нарушения
Часто
Отек. В основном отек имел дозозависимый характер, легкий или умеренный по своей природе и наиболее часто его выявляют при применении розиглитазона в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином.
Со стороны крови и лимфатической системы
Часто
Анемия. Имела в основном дозозависимый характер и была по характеру легкой и умеренной.
Со стороны метаболизма и нарушений пищеварения
Часто
Гиперхолестеринемия. Повышение общего уровня ХС происходит как за счет ЛПВП, так и ЛПНП, соотношение уровня общего ХС и ЛПВП оставалось неизменным в течение 6 нед исследования.
Увеличение массы тела имело также в основном дозозависимый характер. Механизм увеличения массы тела не выяснен, но возможно связан с задержкой жидкости в организме и аккумуляцией жира.
Гипогликемия была в основном легкой или умеренной и в случае применения розиглитазона в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином имела дозозависимый характер. Поэтому в связи с риском возникновения гипогликемии при комбинации с инсулином или пероральными гипогликемизирующими препаратами может возникнуть необходимость снижения дозы сопутствующего препарата.
Нечасто
Повышение аппетита.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Часто
Застойная сердечная недостаточность/отек легких. При применении розиглитазона (как в дозе 4 мг, так и 8 мг) в комбинации с инсулином или сульфонилмочевиной возрастает частота случаев сердечной недостаточности, что отмечали у пациентов старшего возраста, длительно болеющих сахарным диабетом и чаще получающих розиглитазон в более высокой суточной дозе 8 мг. Хотя имеются единичные случаи, подтверждающие дозозависимость этого явления, частота развития сердечной недостаточности выше у пациентов, получавших розиглитазон в дозе 8 мг, по сравнению с больными, получавшими розиглитазон в суточной дозе 4 мг (общая суточная доза).
Реакции, связанные с сердечной ишемией. Незначительное количество реакций, типично связанных с сердечной ишемией, наблюдалось при добавлении розиглитазона к терапии инсулином. Такие случаи возникали чаще при применении инсулина сочетанно с розиглитазоном (2,77%) по сравнению с применением только инсулина (1,36%).
По данным ретроспективного анализа совокупности клинических исследований, общая частота реакций, типично связанных с сердечной ишемией, была более высокой при режиме лечения с розиглитазоном (1,99%), сравнительно с препаратами сравнения (1,51%). Риск соотношения 1,31 (95% доверительный интервал 1,01–1,70). По данным большого исследования по наблюдению за больными с равнозначными исходными данными, частота сложного конечного показателя «инфаркт миокарда и коронарная реваскуляризация» была 1,75 случаев на 100 человек в год при применении режимов лечения с розиглитазоном и 1,76 случаев на 100 человек в год при применении режимов лечения с другими противодиабетическими препаратами. Риск соотношения 0,93 (95% доверительный интервал 1,01–1,70).
Со стороны ЖКТ
Часто
Запор. Обычно запор имел легкий или умеренный характер.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
Часто
Переломы костей. Большинство переломов, о которых сообщалось при применении розиглитазона у женщин, были верхних конечностей или стоп (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Постлицензионные данные
Со стороны иммунной системы
Очень редко
Анафилактические реакции.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Редко
Застойная сердечная недостаточность/отек легких. При применении розиглитазона в качестве монотерапии и в комбинации с другими антидиабетическими средствами постлицензионные сообщения были единичными. Общеизвестен факт, что риск развития сердечной недостаточности повышается у больных сахарным диабетом по сравнению с пациентами без диабета.
Со стороны гепатобилиарной системы
Редко: печеночная дисфункция, первичный признак которой — повышение уровня печеночных ферментов. Причинная взаимосвязь с розиглитазоном не установлена. У больных сахарным диабетом, как правило, отмечают нарушения функции печеночных ферментов. По данным большой клинической программы (4327 больных, лечившихся розиглитазоном) частота повышения уровня АлАТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы была такой же, как в группе плацебо (0,2%), и ниже, чем в группе активного сравнения (0,5% метформин/сульфонилмочевина). Частота возникновения всех побочных действий со стороны печени и билиарной системы также была низкой и соответствовала уровню частоты в группе плацебо (0,7%).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень редко
Ангионевротический отек и крапивница, сыпь, зуд.
Со стороны органа зрения
Очень редко
Макулярный отек сетчатки.
Метформин
Данные клинических исследований и постлицензионные данные
Со стороны ЖКТ
Очень редко
Гастроэнтерологические симптомы, включающие тошноту, рвоту, диарею, боль в брюшной полости и потерю аппетита. Эти симптомы возникают чаще при применении препарата в высоких дозах и в начале лечения и в большинстве случаев проходят самостоятельно.
Со стороны метаболизма и нарушений пищеварения
Очень редко
Лактоацидоз, дефицит витамина В12. Длительное лечение метформином сопровождается снижением всасывания витамина В12, что иногда приводит к клинически значимому дефициту витамина В12.
Со стороны нервной системы
Часто
Металлический привкус во рту.
Со стороны кожи
Очень редко
Эритема. У некоторых пациентов с повышенной чувствительностью отмечали умеренную эритему.
Особые указания
Дети. Отсутствуют данные относительно применения комбинированных средств розиглитазона/метформина у пациентов в возрасте младше 18 лет, поэтому применение розиглитазона/метформина в этой возрастной группе не рекомендуется.
Сахарный диабет I типа. Розиглитазон/метформин эффективен только при нормальной концентрации инсулина в крови и не должен применяться при сахарном диабете I типа.
Женщины, у которых отсутствует овуляция в преклимактерический период. Вследствие повышения чувствительности к инсулину лечение розиглитазоном/метформином у женщин с резистентностью к инсулину, у которых отсутствует овуляция в преклимактерический период (например пациентки с синдромом поликистозных яичников), может приводить к возобновлению овуляции. У таких пациенток существует вероятность наступления беременности.
Лактоацидоз. Редкое, но тяжелое метаболическое осложнение, которое может возникнуть как результат кумуляции метформина. Отмечены случаи развития лактоацидоза у пациентов с сахарным диабетом, получающих метформин (преимущественно у пациентов с выраженной почечной недостаточностью). Факторами риска возникновения лактоацидоза являются плохо контролируемый сахарный диабет, кетоз, продолжительное голодание, злоупотребление алкоголем, печеночная недостаточность и любые состояния, сопровождающиеся тканевой гипоксией. Наличие или риск возникновения этих состояний должны быть учтены до начала применения розиглитазона/метформина. При возникновении подозрения на лактоацидоз препарат должен быть отменен, а пациент немедленно госпитализирован.
Почечная недостаточность. Имеются ограниченные данные о применении розиглитазона у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Поскольку метформин выводится с мочой, следует определить уровень креатинина в плазме крови до начала лечения розиглитазоном/метформином, а в дальнейшем — регулярно повторять это исследование. Особую осторожность следует соблюдать у пациентов с вероятной почечной недостаточностью, например у пациентов пожилого возраста или при состояниях, способных нарушать функцию почек (дегидратация, тяжелые инфекции, шок). Розиглитазон/метформин не следует применять у пациентов с уровнем креатинина в плазме крови 135 мкмоль/л у мужчин или 110 мкмоль/л у женщин.
Печеночная недостаточность. Не требуется коррекции дозы розиглитазона у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью (≤6 баллов по тесту Чайлд-Пью А). Однако в связи с тем, что печеночная недостаточность является фактором риска развития лактоацидоза, применять розиглитазон/метформин при печеночной недостаточности не рекомендуют.
Сердечно-сосудистая система. Применение розиглитазона, как и других тиазолидиндионов, может вызывать или усиливать выраженность застойной сердечной недостаточности у некоторых пациентов. После начала применения розиглитазона/метформина и после повышения дозы пациенты должны находиться под наблюдением для выявления симптомов сердечной недостаточности (включая быстрое и выраженное увеличение массы тела, одышку и/или отеки). В случае появления данных симптомов проводят лечение сердечной недостаточности согласно современным стандартам. Кроме того, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата или снижении дозы розиглитазона/метформина.
Розиглитазон/метформин не рекомендуют применять для лечения симптоматической сердечной недостаточности. Начинать лечение розиглитазоном/метформином при установленной сердечной недостаточности ІІІ и ІV функционального класса по классификации NYHA противопоказано.
Нарушение зрения. По данным постлицензионного наблюдения при применении розиглитазона поступили единичные сообщения о развитии или ухудшении диабетического макулярного отека сетчатки, сопровождающегося ухудшением зрения. Многие такие пациенты имеют также периферические отеки. В некоторых случаях нарушения зрения проходили или зрение улучшалось после прекращения лечения препаратом. Следует учитывать возможность развития отека желтого пятна сетчатки, если пациент предъявляет жалобы на нарушения зрения.
Хирургическое вмешательство. Применение метформина и таким образом розиглитазона/метформина должно быть прекращено за 48 ч до планового хирургического вмешательства с применением общего наркоза, терапию возобновляют не ранее чем через 48 ч после его окончания.
Гипогликемия. У пациентов, получающих розиглитазон/метформин в виде тройной терапии в комбинации с сульфонилмочевиной, существует риск развития гипогликемии, поэтому может возникнуть необходимость в снижении дозы сопутствующего препарата.
Йодированные контрастные препараты. Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных средств при проведении рентгенологических исследований может приводить к развитию почечной недостаточности. В связи с наличием метформиновой составляющей применение розиглитозона/метформина следует прекратить до исследования и не возобновлять до тех пор, пока не будут получены данные о полной нормализации функции почек.
Состояние костной ткани. По данным исследования продолжительностью от 4 до 6 лет по определению гликемического контроля при монотерапии розиглитазоном для лечения сахарного диабета ІІ типа de novo замечено повышение частоты возникновения переломов костей у женщин, принимавших розиглитазон (9,3%, 2,7 пациента на 100 пациенто-лет), по сравнению с применявшими метформин (5,1%, 1,5 пациента на 100 пациенто-лет) или глибурил/глибенкламид (3,5%, 1,3 пациента на 100 пациенто-лет). Большинство переломов, о которых сообщалось при применении розиглитазона у женщин, были переломами верхних конечностей или стопы. При применении розиглитазона, особенно у пациенток, следует оценивать риск возникновения переломов и уделять внимание оценке и поддержанию надлежащего состояния костной ткани согласно существующим стандартам лечения.
Применение с другими препаратами. В случае сочетанного применения розиглитазона/метформина с ингибиторами или индукторами СYР 2С8 или катионактивными препаратами, которые выводятся посредством тубулярной секреции, необходимы регулярный контроль уровня глюкозы крови и коррекция дозы розиглитазона.
Период беременности и кормления грудью. Есть сообщения о том, что розиглитазон проникает через плаценту и может быть выявлен в тканях плода. Адекватные данные относительно применения розиглитазона/метформина в период беременности отсутствуют. Женщинам с сахарным диабетом II типа в период беременности обычно рекомендуют применение инсулина. Розиглитазон/метформин в период беременности можно применять, лишь когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Лактация. Адекватные данные относительно применения розиглитазона/метформина в период кормления грудью отсутствуют. Не известно, экскретируются ли розиглитазон и метформин в грудное молоко. Обычно женщинам с сахарным диабетом в период кормления грудью рекомендуется назначать инсулин. Розиглитазон/метформин в период кормления грудью следует применять лишь когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.
Не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.
Взаимодействие
официальных исследований относительно взаимодействия препарата Авандамет с другими препаратами не проводили. Приведенные ниже данные отображают информацию о взаимодействии отдельных его компонентов (розиглитазона и метформина).
Розиглитазон
В исследованиях in vitro установлено, что розиглитазон преимущественно метаболизируется CYP 2C8, а метаболизм с участием CYP 2C9 составляет незначительную часть. При одновременном применении розиглитазона с ингибитором CYP 2C8 (например гемфиброзилом) концентрация розиглитазона в плазме крови повышается. Поскольку это повышает риск развития дозозависимых побочных эффектов, может потребоваться снижение дозы розиглитазона при сочетанном применении с ингибиторами CYP 2C8.
При одновременном применении розиглитазона с индуктором CYP 2C8 (например рифампицином) снижается концентрация розиглитазона в плазме крови. В этом случае необходим регулярный контроль гликемического профиля и решение вопроса о соответствующей коррекции противодиабетической терапии.
Одновременное применение розиглитазона в терапевтических дозах не оказывало клинически значимого влияния на стационарную фармакокинетику или фармакодинамику других пероральных противодиабетических средств, включая метформин, глибенкламид, глимепирид и акарбозу.
Розиглитазон не влиял на фармакокинетику дигоксина и варфарина в равновесном состоянии и на антикоагулянтную активность варфарина. По данным клинических исследований, розиглитазон не оказывал клинического влияния на фармакокинетику S(–)-варфарина (субстрат для CYP 2C9).
Препарат не оказывал влияния на нифедипин или пероральные противозачаточные средства (содержащие этинилэстрадиол и норэтиндрон), что подтверждает низкую вероятность взаимодействия с лекарственными препаратами, метаболизирующимися с участием CYP ЗА4.
Умеренное потребление алкоголя во время лечения розиглитазоном не оказывает значимого влияния на уровень глюкозы в плазме крови.
Метформин. Повышенный риск возникновения лактоацидоза при остром алкогольном опьянении связан с наличием в составе препарата метформина.
Катионактивные препараты, выводящиеся путем канальцевой секреции (например циметидин), могут взаимодействовать с метформином посредством конкурентного влияния на общую канальцевую транспортную систему почек. В случае назначения подобной комбинации необходим тщательный контроль гликемического профиля и решение вопроса о необходимости коррекции противодиабетической терапии.
Передозировка
данные о передозировке комбинации розиглитазон/метформин отсутствуют. В клинических исследованиях, проведенных у добровольцев, розиглитазон в дозах до 20 мг однократно внутрь хорошо переносился.
Значительная передозировка метформина или сопутствующие факторы риска могут приводить к развитию лактоацидоза, требующего проведения неотложных лечебных мероприятий и стационарного лечения.
При передозировке рекомендуется проводить соответствующую симптоматическую терапию. Наиболее эффективным способом удаления лактата и метформина является гемодиализ, однако розиглитазон в значительной степени связывается с белками плазмы крови и не удаляется при гемодиализе.
Условия хранения
при температуре до 30 °C.
