Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
памидроновая кислота (динатрия памидронат) - сильнодействующий ингибитор резорбции костной ткани, осуществляемой остеокластами. Вступает в тесную связь с кристаллами гидроксиапатита костной ткани и ингибирует образование и растворение этих кристаллов in vitro. Считается, что и in vivo торможение резорбции костной ткани может объясняться связыванием динатрия памидроната с минеральными веществами.
Динатрия памидронат тормозит поступление предшественников остеокластов в костную ткань и их последующее превращение в зрелые остеокласты, ответственные за резорбцию костной ткани. Доминирующим механизмом действия бисфосфонатов, вступающих в связь с костной тканью как in vitro, так и in vivo, является их локальное и прямое антирезорбирующее воздействие.
Гиперкальциемия может обусловливать уменьшение объема внеклеточной жидкости и снижение скорости клубочковой почечной фильтрации. Динатрия памидронат, уменьшая выраженность гиперкальциемии, повышает скорость клубочковой фильтрации, что у большинства больных сопровождается снижением исходно повышенного уровня креатинина в сыворотке крови.
Результаты клинических исследований у больных с костными метастазами (преимущественно остеолитического характера) злокачественных опухолей и миеломной болезнью показали, что динатрия памидронат предотвращает или замедляет прогрессирование изменений скелета и их последствий (переломы, компрессия спинного мозга, гиперкальциемия, потребность в лучевой терапии и хирургических вмешательствах), а также снижает выраженность болей, обусловленных поражением костей.
В случаях, когда динатрия памидронат применялся в комбинации со стандартной противоопухолевой терапией, отмечалось замедление прогрессирования костных метастазов. В тех случаях, когда имела место рефрактерность костных метастазов к цитотоксической и гормональной терапии, под влиянием динатрия памидроната отмечалась стабилизация этих изменений или даже развитие склеротического процесса.
Хороший терапевтический эффект применения динатрия памидроната отмечается при костной болезни Педжета, которая характеризуется локальным повышением резорбции костной ткани и качественными изменениями ее ремоделирования.
Динатрия памидронат имеет высокое сродство с кальцифицированными тканями. В пределах тех сроков, в течение которых проводились экспериментальные исследования, полного выведения динатрия памидроната из организма животных не отмечено. Поэтому кальцифицированные ткани считаются "местом кажущейся элиминации" памидроната.
Всасывание. Динатрия памидронат вводят путем в/в инфузий. К концу инфузии абсорбция считается полной.
Распределение. После начала инфузии концентрация памидроната в плазме крови быстро повышается, а по окончании инфузии - также быстро снижается. Кажущийся период полувыведения динатрия памидроната в плазме крови составляет около 0,8 ч. Поэтому равновесная концентрация достигается при длительности инфузии более 2-3 ч. При в/в инфузии 60 мг препарата, длящейся более 1 ч, максимальная концентрация в плазме крови составляет около 10 нмоль/мл.
Количество динатрия памидроната в процентном выражении, задерживающееся в организме после введения каждой дозы препарата, у человека и животных одинаково. Таким образом, кумуляция в костной ткани не ограничена объемом этой ткани, а зависит исключительно от суммарной дозы введенного препарата. Связывание циркулирующего памидроната с белками плазмы крови относительно невысокое (около 54%) и повышается в случае патологического увеличения содержания кальция в крови.
Выведение. Считается, что динатрия памидронат не подвергается биотрансформации при выведении. После в/в инфузии примерно 20-55% дозы выявляют в моче в течение 72 ч в неизменном виде. Оставшееся количество задерживается в организме на неопределенное время (во всяком случае выведение динатрия памидроната не было зарегистрировано в течение времени проведения экспериментальных исследований). Та часть препарата (в процентном выражении), которая задерживается в организме, не зависит ни от вводимой дозы (в пределах 15-180 мг), ни от скорости инфузии (в пределах 1,25-60 мг/ч).
Выведение динатрия памидроната с мочой двухфазно, кажущиеся периоды полувыведения составляют соответственно 1,6 и 27 ч. Общий плазменный клиренс составляет около 180 мл/мин, а почечный клиренс - 54 мл/мин. Почечный клиренс динатрия памидроната коррелирует с клиренсом креатинина.
Печеночный и метаболический клиренс памидроната незначительный. Видимо поэтому влияний нарушения функции печени на фармакокинетику памидроната не отмечено. Также вследствие этого потенциал динатрия памидроната в плане взаимодействий с другими лекарственными средствами невелик как на метаболическом уровне, так и на уровне связывания с белками плазмы крови. У пациентов со значительными нарушениями функции почек (при клиренсе креатинина <30 мл/мин) среднее значение AUC увеличивается примерно вдвое. Скорость экскреции памидроната с мочой снижается вместе с клиренсом креатинина, хотя общее количество памидроната, экскретируемое с мочой, существенно не зависит от изменений функции почек. Поэтому задержка памидроната в организме одинакова у пациентов с нарушениями функции почек и без. При применении Аредии у больных с нарушениями функции почек в рекомендуемой дозе специальной коррекции дозы не требуется.
Показания
заболевания, сопровождающиеся повышенной активностью остеокластов: метастазы злокачественных опухолей в кости (преимущественно остеолитического характера) и миеломная болезнь (множественная миелома); гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями; костная болезнь Педжета.
Применение
препарат нельзя вводить в/в струйно.
Порошок препарата, содержащийся во флаконе, следует первоначально растворить в стерильной воде для инъекций. Следует обращать внимание на то, чтобы порошок растворился полностью. Затем полученный р-р перед введением следует дополнительно развести р-ром для инфузий, не содержащим кальция (например 0,9% р-ром натрия хлорида или 5% р-ром декстрозы).
Полученный в результате этого р-р Аредии вводят в/в медленно, путем инфузии. Концентрация динатрия памидроната в инфузионном р-ре не должна превышать 90 мг/250 мл. Скорость инфузии не должна превышать 60 мг/ч (1 мг/мин). Обычно доза препарата, составляющая 90 мг и содержащаяся в 250 мл инфузионного р-ра, вводится в течение 2 ч.
У пациентов с миеломной болезнью и при гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями, рекомендуется не превышать дозу, составляющую 90 мг, и вводить ее в 500 мл инфузионного р-ра в течение более 4 ч.
Для того чтобы свести к минимуму локальные реакции в месте инфузии препарата, инъекционную иглу необходимо тщательно установить и зафиксировать в просвете вены относительно большого калибра.
Применение у взрослых и пациентов пожилого возраста
Метастазы злокачественных опухолей в кости (преимущественно остеолитического характера) и миеломная болезнь. Аредию применяют в дозе 90 мг в виде разовых инфузий каждые 4 нед. У пациентов с метастазами злокачественных опухолей в кости, получающих химиотерапию с 3-недельными интервалами, Аредиа в дозе 90 мг также может применяться с 3-недельными интервалами.
Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями. Перед началом применения Аредии или в ходе терапии рекомендуется провести регидратацию больного с помощью 0,9% р-ра натрия хлорида. Суммарная доза Аредии, используемой в курсе лечения, зависит от исходного уровня кальция в сыворотке крови пациента. Указанные ниже рекомендации созданы на основании клинических данных по нескорригированным значениям концентрации кальция. Однако приведенные в таблице диапазоны доз Аредии можно применять и для тех значений уровня кальция, которые скорригированы после регидратации пациентов с учетом уровня белка или альбумина сыворотки крови.
Исходный уровень кальция в крови
Рекомендуемая суммарная доза Аредии (мг)
(ммоль/л)
(мг%)
Не более 3,0
Не более 12,0
15-30
3,0-3,5
12,0-14,0
30-60
3,5-4,0
14,0-16,0
60-90
Более 4,0
90
Суммарная доза может быть введена как в течение однократной инфузии, так и при помощи нескольких инфузий, осуществляемых в течение 2-4 последующих дней. Максимальная курсовая доза препарата (и для первого, и для последующих курсов лечения) составляет 90 мг.
Существенное снижение концентрации кальция в сыворотке крови обычно отмечается через 24-48 ч после введения Аредии, а нормализация этого показателя - в течение 3-7 дней. Если нормализация уровня кальция в сыворотке крови в пределах указанного времени не достигается, возможно дополнительное введение препарата. Длительность сохранения полученного эффекта различна. При возобновлении гиперкальциемии проводятся повторные курсы лечения препаратом. С увеличением числа курсов терапии препарата эффективность может снижаться.
Костная болезнь Педжета. Рекомендуемая суммарная доза препарата при проведении курса лечения составляет 180-210 мг. Суммарная доза, составляющая 180 мг, может быть введена либо как 6 инфузий (по 30 мг 1 раз в неделю), либо как 3 инфузии (по 60 мг через неделю). Если для одной инфузии предполагается доза 60 мг, то в таком случае для первого введения рекомендуется применять дозу 30 мг. Таким образом суммарная курсовая доза составит 210 мг. Данный режим дозирования (но уже с пропуском начальной дозы 30 мг) можно повторять через 6 мес до достижения ремиссии заболевания или в случае обострения.
Применение у пациентов с нарушением функции почек. Препарат можно применять для лечения больных с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), за исключением случаев, опасных для жизни, - гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями, где результат выше потенциального риска.
Как и при применении других в/в бифосфонатов, рекомендуется контролировать функцию почек, например исследовать креатинин сыворотки крови к каждой дозе препарата. У пациентов с метастазами злокачественных опухолей в костях, получающих Аредию, если есть признаки ухудшения функции почек, необходимо приостановить терапию до тех пор, пока функция почек не восстановится на 10% до начального значения. Эта рекомендация основана на клинических исследованиях, в которых ухудшение функции почек было определено как для пациентов с нормальным начальным уровнем креатинина (увеличение на 0,5 мг/дл), так и для пациентов с ненормальным начальным уровнем креатинина (увеличение на 1,0 мг/дл).
Фармакокинетические исследования показали, что у пациентов с опухолями и нормальной или сниженной функцией почек коррекции дозы не требуется при состояниях от незначительного (клиренс креатинина 61-90 мл/мин) до умеренного ухудшения функции почек (клиренс креатинина 30-60 мл/мин). Для таких пациентов инфузия не должна превышать 90 мг/4 ч (приблизительно 20-22 мг/ч).
Применение у пациентов с нарушением функции печени. При умеренном нарушении функции печени коррекция дозы препарата не нужна.
Применение у детей. Клинический опыт применения в этой возрастной группе отсутствует.
Противопоказания
повышенная чувствительность к динатрию памидронату или компонентам препарата, другим бисфосфонатам.
Побочные эфекты
побочные реакции на препарат обычно слабовыражены и транзиторны. Наиболее частыми нежелательными реакциями являются бессимптомная гипокальциемия и лихорадка (повышение температуры тела на 1-2 ?C), обычно развивающиеся в первые 48 ч после инфузии. Лихорадка обычно проходит самостоятельно и не требует лечения.
Критерии оценки частоты нежелательных явлений: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), иногда (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000),очень редко (<1/10 000).
Инфекции: иногда - обострение простого и опоясывающего герпеса.
Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, тромбоцитопения, лимфоцитопения; очень редко - лейкопения.
Со стороны иммунной системы: иногда - анафилактический шок, аллергические реакции, включая анафилактоидные реакции, бронхоспазм/одышка, отек Квинке.
Со стороны ЦНС: часто - парестезии, тетания (как проявления симптоматической гипокальциемии), головная боль, бессонница, сонливость; иногда - судороги, волнение, головокружение, летаргия; очень редко - нарушения ориентации, зрительные галлюцинации.
Со стороны органов чувств: часто - конъюнктивит; иногда - увеит (ирит, иридоциклит); очень редко - склерит, эписклерит, ксантопсия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - АГ; иногда - артериальная гипотензия; очень редко - признаки левожелудочковой недостаточности (одышка, отек легких) или признаки застойной сердечной недостаточности (отеки).
Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, диарея, запор, гастрит; иногда - диспепсия.
Дерматологические реакции: часто - сыпь; иногда - зуд.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - транзиторные боли в костях, артралгии, миалгии, генерализованные боли; иногда - мышечные спазмы.
Со стороны почек: иногда - острая почечная недостаточность; редко - центральный сегментарный гломерулосклероз, включая вариант с разрушением, нефротический синдром; очень редко - ухудшение течения сопутствующего заболевания почек, гематурия.
Общие нарушения: очень часто - лихорадка и гриппоподобные симптомы, которые иногда сопровождаются недомоганием, ознобом, чувством усталости и приливами; часто - в месте инфузии препарата боль, покраснение, отечность, уплотнение, флебит, тромбофлебит.
Биохимические изменения: очень часто - гипокальциемия, гипофосфатемия; часто - гипокалиемия, гипомагниемия; иногда - изменения функциональных печеночных проб, повышение концентрации мочевины в сыворотке крови; очень редко - гиперкалиемия, гипернатриемия.
Многие из вышеперечисленных нежелательных явлений могут быть связаны с основным заболеванием.
Очень редкие случаи остеонекроза (в основном челюсти) отмечены у пациентов, получавших терапию бифосфонатами. Результаты большинства отчетов свидетельствуют о том, что больным онкологического профиля удаляли зубы или проводили другую челюстную хирургию. Вероятность остеонекроза челюсти увеличивается при наличии факторов риска, включая диагноз "рак", сопроводительной терапии (например химиотерапии радиотерапии, терапии кортикостероидами) и сопутствующих заболеваний (например анемии, коагулопатии, инфекции, предыдущих заболеваний ротовой полости). Хотя причина не может быть определена, лучше избегать хирургических вмешательств на челюсти, поскольку выздоровление может затянуться.
Особые указания
препарат не должен вводиться в/в струйно, а только путем медленной в/в инфузии после предварительного разведения.
Бифосфонаты, в том числе и Аредиа, связаны с токсическим влиянием на почки, проявляющимся в ухудшении функции почек и потенциальной почечной недостаточности. В связи с риском ухудшения функции почек, которое может прогрессировать вплоть до почечной недостаточности, однократная доза препарата не должна превышать 90 мг.
Как и при применении других в/в бифосфонатов, рекомендуется контролировать функцию почек, например определять креатинин сыворотки крови после введения каждой дозы препарата.
Не следует применять Аредиа в сочетании с другими бисфосфонатами, поскольку последствия такого комбинированного лечения не изучали.
В ходе проведения терапии препаратом следует регулярно контролировать стандартные гиперкальциемиесвязанные метаболические параметры, включая концентрацию кальция и фосфатов в сыворотке крови. Риск развития гипокальциемии повышен у больных, перенесших хирургическое вмешательство на щитовидной железе, по причине скрытого гипопаратиреоза.
У пациентов, которым в течение длительного времени проводят частые инфузии Аредии, особенно при наличии у них сопутствующих заболеваний почек или предрасположенности к поражению почек вследствие основного заболевания (например при миеломной болезни и/или гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями), необходимо периодически оценивать функцию почек (используя результаты стандартных лабораторных анализов и клинические данные).
Препарат выводится без изменений почками, поэтому риск отрицательных почечных реакций возможно является высоким у пациентов со сниженной функцией почек.
Эта рекомендация вытекает из сообщений о возможности ухудшения функции почек (вплоть до развития почечной недостаточности) во время длительного лечения Аредией пациентов с миеломной болезнью. Однако, поскольку в этих случаях отмечалось также прогрессирование основного заболевания и/или сопутствующих заболеваний почек, характер причинно-следственных взаимоотношений между отмечавшимся ухудшением почечной функции и применением Аредии остался неясным.
Введение р-ра натрия хлорида, используемого для приготовления инфузионного р-ра, может обусловливать появление или усиление признаков сердечной недостаточности (острой левожелудочковой или хронической) у пациентов с заболеваниями сердца, особенно пожилого возраста. Развитие лихорадки (симптомов, напоминающих грипп) также может способствовать развитию этого осложнения.
С целью снижения риска развития гипокальциемии пациентам с костной болезнью Педжета следует дополнительно назначать внутрь препараты кальция и колекальциферол, поскольку у этих больных высокий риск развития дефицита кальция и витамина D.
Период беременности и кормления грудью. Данный препарат во время беременности применять не следует, за исключением случаев гиперкальциемии, угрожающей жизни. Кормящим матерям, проходящим курс лечения препаратом Аредиа, следует отказаться от кормления грудью.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Следует предупреждать пациентов, что после инфузии Аредии в редких случаях могут развиться сонливость и/или головокружение. В таких случаях рекомендуется отказаться от управления автомобилем, другими потенциально опасными механизмами или от занятий иной деятельностью, которая может стать опасной вследствие снижения скорости реакции пациента.
Взаимодействие
сочетанное применение Аредии с часто используемыми противоопухолевыми средствами не сопровождалось какими-либо значительными взаимодействиями.
При комбинированном применении Аредии и кальцитонина у пациентов с выраженной гиперкальциемией отмечался синергизм действия, что обусловливало более быстрое снижение концентрации кальция в сыворотке крови.
Применять препарат в сочетании с другими потенциально нефротоксическими препаратами следует осторожно.
При сочетанном применении с талидомидом у пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска почечной дисфункции.
Фармацевтическая несовместимость. При использовании стеклянных флаконов, а также емкостей из поливинилхлорида и полиэтилена (с 0,9% р-ром натрия хлорида или 5% р-ром декстрозы для в/в применения) не выявлено несовместимости с препаратом.
Для предотвращения потенциальной несовместимости восстановленный р-р препарата необходимо растворять 0,9% р-ром натрия хлорида или 5% р-ром декстрозы для в/в применения.
Восстановленный р-р препарата не следует смешивать с р-рами, содержащими кальций (р-р Рингера).
Передозировка
клинические признаки гипокальциемии (парестезии, тетания и гипотензия) устраняются вследствие инфузии кальция глюконата.
Условия хранения
при температуре до 30 ?C.
При комнатной температуре в течение 24 ч восстановленный р-р химически и физически стабилен. Однако для предупреждения микробиологического загрязнения желательно использовать р-р сразу после разведения. Время восстановления, разведения, хранения в рефрижераторе при температуре 2-8 ?C и применения не должно превышать 24 ч.
