Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Фармакодинамика: Оксалиплатин относится к новому классу производных платины, в котором атом платины образовывает комплекс с оксалатом и диаминоциклогексаном (ДАЦГ). Точный механизм действия оксалиплатина неизвестен. Считается, что механизм действия оксалиплатина подобен действию цисплатины. Оксалиплатин создает реактивные комплексы платины, которые создают межтяжевые и внутритяжевые сшивки в молекуле ДНК (ДНК – дезоксирибонуклеиновые кислоты, тип нуклеиновых кислот, участвуют в реализации генетической информации) и, таким образом, угнетают синтез ДНК. К оксалиплатину нет перекрестной резистентности (Резистентность – устойчивость организма к воздействию различных повреждающих факторов), как к цисплатине или карбоплатине, возможно, благодаря группе ДАЦГ. Оксалиплатин имеет свойства агента, который повышает чувствительность (Чувствительность – способность организма воспринимать раздражения, поступающие из окружающей или внутренней среды, и отвечать на них дифференцированными формами реакций. Чувствительность может быть повышена или понижена с помощью различных фармакологических средств) к лучевому влиянию.
Фармакокинетика: После внутривенного введения Оксалиплатин, главным образом, аккумулируется в эритроцитах (Эритроциты – красные кровяные клетки, содержащие гемоглобин. Переносят кислород от легких к тканям и углекислый газ от тканей к органам дыхания. Образуются в красном костном мозге. В 1 мм3 крови здорового человека содержится 4,5-5,0 млн. эритроцитов) и не переходит в плазму (Плазма – жидкая часть крови, в которой находятся форменные элементы (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты). По изменениям в составе плазмы крови диагностируются различные заболевания (ревматизм, сахарный диабет и т.д.). Из плазмы крови готовят лекарственные препараты). 85-88 % платины связываются с белками (Белки – природные высокомолекулярные органические соединения. В зависимости от формы белковой молекулы различают фибриллярные и глобулярные белки, особую группу составляют сложные белки, в состав которых помимо аминокислот входят углеводы, нуклеиновые кислоты и т.д. Белки играют чрезвычайно важную роль: они – основа процесса жизнедеятельности, участвуют в построении клеток и тканей, являются биокатализаторами (ферменты), гормонами, дыхательными пигментами (гемоглобины), защитными веществами (иммуноглобулины) и др. Белки необходимы для постоянного обновления клеток, в связи с чем должны поступать с пищей (особенно богата белками пища животного происхождения). В случае их недостатка в организме развивается т.н. "белковое голодание". Белками, но чужеродными для человека, являются многие вещества, вызывающие те или иные заболевания, например, токсины, вырабатываемые болезнетворными бактериями. Лекарства, состоящие из белков или имеющие их в своем составе (гормон поджелудочной железы инсулин, препараты крови, растворы для внутривенного питания тяжелобольных и др.) широко применяются в практике. Суточная потребность человека в белках – 100 г при энерготрате 2500 килокалорий) первые 5 часов после введения. Оксалиплатин испытывает быструю неферментную биотрансформацию с образованием реактивных комплексов платины. Активные метаболиты оксалиплатина принадлежат к группе ДАЦГ-комплексов платины.
Оксалиплатин выводится из организма главным образом путем почечной экскреции. Приблизительно 50 % введенной дозы экскретируется с мочой в течение первых 3 дней. Экскреция с калом составляет приблизительно 0,5 % в сутки и достигает 5 % от общей дозы на 11-ые сутки. Период полувыведения (Период полувыведения – время, за которое концентрация лекарства в плазме крови снижается на 50% от максимального уровня в процессе элиминации. Показатель определяет интервал между приемами лекарства) ультрафильтрованной платины (оксалиплатин и свободные метаболиты оксалиплатина) составляет 27319 часов. Выведение платины из эритроцитов длится около 48 дней.
Показания
Метастатический околоректальный рак (в комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой).
Применение
Препарат назначают только взрослым. Рекомендованная доза Оксалиплатина составляет 85 мг/м2 внутривенно, повторно каждые две недели. Раствор Оксалиплатина для инъекций применяют внутривенно после разведения препарата в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы. Концентрация препарата в растворе должна быть не более 0,2 мг/мл. Продолжительность инфузии – 2-6 часов. После разведения препарат может храниться 6 часов при комнатной температуре (20-25 оС) или до 24 часов - при хранении в холодильнике при температуре 2-8 оС.
Модификация дозы. Периферическая нейропатия является проявлением дозолимитирующей токсичности, из-за чего, в зависимости от продолжительности и тяжести неврологических симптомов (парестезия, дизестезия), необходимо корректировать дозу Оксалиплатина таким образом: если симптомы продолжаются больше семи дней и сопровождаются болью, следующая доза Оксалиплатина должна быть снижена на 25 %; если парестезия сохраняется до следующего цикла, следующая доза Оксалиплатина должна быть снижена на 25 %; если парестезия с функциональными нарушениями (осложнение выполнения точных движений) сохраняется до следующего цикла, Оксалиплатин необходимо отменить; если эти симптомы исчезают после отмены Оксалиплатина, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.Если Оксалиплатин применяется в комбинации с 5-фторурацилом, рекомендуется коррекция дозы 5-фторурацила в связи с токсичностью, которая присуща 5-фторурацилу. Дополнительно доза Оксалиплатина должна быть снижена на 25 % в случае развития поноса, нейтропении или тромбоцитопении 3-4-й степени тяжести.
Противопоказания
Оксалиплатин противопоказан больным с известной повышенной чувствительностью к оксалиплатину в анамнезе; пациентам с симптомами тяжелой периферической сенсорной нейропатии с функциональными нарушениями до начала лечения; при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин); при тяжелой миелосупресии (количество нейтрофилов менее 2х109/л и/или тромбоцитов менее 100х109/л); беременным и женщинам, кормящим грудью, детям.
Побочные эфекты
Нервная система. Сенсорная нейропатия является проявлением дозолимитирующей токсичности при введении Оксалиплатина (характеризуются дизестезией и/или парестезией конечностей с судорогами или без них, которые часто ухудшаются под влиянием холода). Эти симптомы наблюдаются в 85-95 % пациентов. Продолжительность этих симптомов, которые обычно регрессируют или исчезают между курсами лечения, возрастает с увеличением количества курсов. Часто наблюдались другие неврологические симптомы: дизартрия, потеря глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта. Появление боли и/или функциональных нарушений (осложнение выполнения точных движений) является показанием для корректирования дозы или даже для отмены препарата, в зависимости от продолжительности симптомов. Обычно неврологические симптомы исчезают после прекращения лечения. Риск возникновения функциональных нарушений для кумулятивной дозы около 800 мл/м2 (то есть 10 курсов) составляет 15 % или меньше. Во время лечения Оксалиплатином наблюдались острые нейросенсорные симптомы (проходящая парестезия, дизестезия, гипостезия), которые обычно возникали в течение нескольких часов после введения препарата и часто развивались под влиянием холода. Обычно неврологические симптомы исчезают после прекращения лечения.
Синдром гортанно-глоточной дизестезии наблюдался у 1-2 % пациентов и характеризовался субъективным ощущением дисфагии и диспноэ без объективных явлений респираторного дистресса (цианоз и гипоксия), или спазмом гортани, или бронхоспазмом (без стридора, или свистящего дыхания). Хотя в таких случаях применяли антигистаминные препараты и бронходилятаторы, эти симптомы обычно быстро проходили без лечения. Продолжение времени инфузий в следующих циклах уменьшает частоту этих явлений. Система кровообразования. При применении Оксалиплатина в виде монотерапии (130 мг/м2 каждые 3 недели) наблюдались анемия, нейтропения, тромбоцитопения; случаи гематологической токсичности 3-й или 4-й степени тяжести наблюдались редко. Система пищеварения. При применении Оксалиплатина в виде монотерапии (130 мг/м2 каждые 3 недели) наблюдались анорексия, тошнота, рвота, понос, абдоминальная боль, в большинстве случаев – нетяжелые. Для профилактики этих симптомов могут применяться антиеметические средства. 1-2-я степень повышения уровня ферментов печени часто встречается при лечении Оксалиплатином.
Аллергические реакции. Аллергические реакции (бронхоспазм, ангионевротический отек, гипотензия и анафилактический шок) редко наблюдались при монотерапии Оксалиплатином и часто – при применении его в комбинации «5-фторурацил+/- фолиновая кислота». Другие эффекты. Ототоксичность наблюдалась меньше чем, у 1 % больных, которые получали Оксалиплатин. У 3 % больных, которые получали Оксалиплатин, отмечались нарушение функции почек, у 1 % больных наблюдались нарушения функции почек 3-й и 4-й степени тяжести. Часто наблюдались случаи повышения температуры: как изолированное повышение температуры аллергического генеза, так и температуры инфекционного происхождения (с нейтропенией или без). В отдельных случаях наблюдались иммуноаллергическая тромбоцитопения и гемолитическая анемия, интерстициальная пневмония и легочный фиброз, желудочная аритмия. Умеренная алопеция наблюдалась у 2 % больных, которые лечились только Оксалиплатином. При одновременном применении Оксалиплатина с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой частота анемии, нейтропении и тромбоцитопении и частота и тяжесть поноса и мукозита увеличивается в сравнении с частотой этих явлений, которые наблюдаются при применении одной комбинации «5-фторурацил+/- фолиновая кислота».
Особые указания
Беременность и период грудного вскармливания.
При применении препарата во время беременности или в случае наступления беременности необходимо предупредить больную о потенциальном риске для плода. Препарат противопоказан при беременности.
Женщинам детородного возраста в период лечения необходимо рекомендовать избегать наступления беременности. Неизвестно, выделяется ли препарат в грудное молоко. С целью предотвращения вредного влияния на ребенка во время лечения препаратом надо прекратить кормление грудью.
Предупредительные меры во время работы с препаратом.
• Оксалиплатин должен применяться под руководством врача, который имеет опыт использования противоопухолевых химиотерапевтических препаратов.
• При приготовлении и введении растворов препарата, как и при работе с другими противоопухолевыми средствами (Противоопухолевые средства – лекарственные средства, применяемые для лечения злокачественных опухолей (новообразований)), необходимо придерживаться осторожности и пользоваться специальной одеждой и перчатками. В случае попадания раствора препарата на кожу или слизистые оболочки следует немедленно тщательно смыть раствор с кожи водой с мылом, а слизистые оболочки промыть водой.
• Алюминий способствует распаду соединений платины и потере активности препаратов платины, из-за чего необходимо избегать контакта Оксалиплатина с иглами и другими частями инфузионных систем, которые содержат алюминий, во время введения и приготовления раствора.
• Не применять препарат в неразбавленном виде.
• Не смешивать и не применять одновременно с другими препаратами в одной и той самой инфузионной системе (в особенности с 5-фторурацилом, щелочными растворами, трометомолом и средствами, которые содержат фолиновую кислоту и трометамол, как вспомогательное вещество). Оксалиплатин можно применять одновременно с фолиновой кислотой с помощью Y-подобной системы для инфузий, с разветвлением непосредственно перед местом введения. Препараты нельзя смешивать в одном флаконе. Фолиновую кислоту следует разбавлять изотоническими растворами для вливаний, такими как 5 % раствор глюкозы. Не разбавлять фолиновую кислоту физиологическим или щелочным раствором.
• Оксалиплатин несовместим со щелочными растворами и препаратами, для разведения препарата не применяют растворы, содержащие хлорид натрия.
• Больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе (Анамнез – совокупность сведений о развитии болезни, условиях жизни, перенесенных заболеваниях и др., собираемых в целях использования для диагноза, прогноза, лечения, профилактики) нужно контролировать на наличие аллергических симптомов.
• В исследованиях in vitro на тест-системах хромосомных мутаций у млекопитающих наблюдалось мутагенное действие оксалиплатина. Несмотря на то, что исследование канцерогенеза не проводились, Оксалиплатин считается канцерогеном (канцерогены – вещества различной химической природы, способные в чистом виде вызывать развитие в организме опухолей).
• Оксалиплатин проявляет эмбриотоксичность и фетотоксичность у крыс. Оксалиплатин может оказать летальное и/или тератогенное действие на человеческий плод, поэтому применение Оксалиплатина во время беременности не рекомендуется.
• Неизвестно выделяется ли препарат в грудное молоко. С целью предотвращения вредного влияния на ребенка во время лечения препаратом надо прекратить кормление грудью.
• При применении Оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом инфузия Оксалиплатина должна предшествовать введению 5-фторурацила.
• Перед применением проводят визуальный контроль готового раствора: можно применять только прозрачный раствор, без частиц и осадка.
• Обезвреживают препарат или его остатки в соответствии с действующими требованиями относительно опасных отходов.
Взаимодействие
Оксалиплатин стимулирует развитие холинергического синдрома, связанного с применением иринотекана, из-за усиления угнетения ацетилхолинестеразы.
Оксалиплатин не влияет на фармакокинетику (Фармакокинетика – раздел фармакологии, изучающий судьбу лекарств в организме: всасывание, распределение, биотрансформацию и выведение) фторурацила и топотекана. Доклинические исследования указывают на синергическое действие с фторурацилом и SN-38, активным метаболитом иринотекана.
Передозировка
Антидоты (антидоты – лекарственные средства, применяемые для лечения отравлений с целью обезвреживания яда и устранения вызываемых им патологических нарушений) для применения в случае передозировки препарата Оксалиплатин неизвестны. Основными ожидаемыми осложнениями передозировки есть сенсорная нейропатия, характеризующаяся дизестезией и/или парестезией конечностей с судорогами или без них, появление боли и/или функциональных нарушений (осложнение выполнения точных движений), а также угнетение функции костного мозга (анемия, нейтропения, тромбоцитопения). При возникновении осложнений рекомендовано проведение адекватной симптоматичной терапии (Терапия – 1. Область медицины, изучающая внутренние болезни, одна из древнейших и основных врачебных специальностей. 2. Часть слова или словосочетания, используемая для обозначения вида лечения (кислородная терапия; гемотерапия – лечение препаратами крови)), учитывая возможные токсичные (токсичный – ядовитый, вредный для организма) проявления и гематологический контроль.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 оС, избегать замораживания. Срок годности – 2 года с даты изготовления in bulk.
Хранить в недоступном для детей месте
