Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
антибиотик группы карбапенемов для парентерального применения, устойчивый к действию дегидропептидазы-1 человека. Оказывает бактерицидное действие, влияя на синтез клеточной мембраны бактерий. Легко проникает через мембраны бактерий, обладает высокой устойчивостью к действию большинства ?-лактамаз и значительной аффинностью к белкам, связывающим пенициллин (PBSs), за счет чего оказывает широкий спектр действия. Минимальная бактерицидная концентрация меропенема, как правило, такая же, как и минимальная подавляющая концентрация. Исследованиями in vitro установлено, что меропенем действует синергически с многими антибиотиками. In vitro и in vivo установлено, что меропенем обладает постантибиотическим эффектом. Чувствительность к антибиотику базируется на фармакокинетических параметрах и корреляции клинических и микробиологических данных с диаметром зоны угнетения бактерий, которые вызывают инфекцию и определяется по таким критериям:
Чувствительность
Метод оценки
Диаметр зоны
угнетения
роста, мм
МПК, мг/л
Чувствительные
?14
?4
С промежуточной чувствительностью
12-13
8
Нечувствительные
?11
?16
Антибактериальный спектр меропенема in vitro включает большинство клинически значимых грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных бактерий, а именно:
Грамположительные аэробы
Bacillus spp., Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus faecalis, Enterococcus liquifaciens, Enterococcus avium, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, Lactobacillus spp., Nocardia asteroides, Staphylococcus aureus (продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу), cтафилококки (коагулазоотрицательные), включая Staphylococus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus capitis, Staphylococcus cohnii, Staphylococcus xylosus, Staphylococcus warneri, Staphylococcus hominis, Staphylococcus simulans, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus sciuri, Staphylococcus lugdunensis, Staphylococcus pneumonia (чувствительные и устойчивые к пенициллину), Streptococcus agalactia, Streptococcus pyogenes, Streptococcus equi, Streptococcus bovis, Streptococcus mitis, Streptococcus mitior, Streptococcus milleri, Streptococcus sanguis, Streptococcus viridans, Streptococcus salivarius, Streptococcus morbillorum, cтрептококки группы G, cтрептококки группы F, Rhodococcus equi.
Грамотрицательные аэробы
Achromobacter хylosoxidans, Acinetobacter anitratus, Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter baumannii, Aeromonas hydrophila, Aeromonas sorbria, Aeromonas caviae, Alcaligenes faecalis, Bordatella bronchiseptica, Brucella melitensis, Campylobacter coli, Campilobacter jejuni, Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Citrobacter kosheri, Citrobacter amalonaticus, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae. Enterobacter sakazakii, Escherichia coli, Escherichia hermannii, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae (включая положительные к ?-лактамазе и ампициллинрезистентные штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus ducreyi, Helicobacter pylori, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae (включая положительные к ?-лактамазе и стойкие к пенициллину и спектиномицину штаммы), Hafnia alvei, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella aerogenes, Klebsiella ozaenae, Klebsiella oxytoca, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus penneri, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Providencia alcalifaciens, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas stutzeri, Pseudomonas pseudomallei, Pseudomonas acidovorans, Salmonella spp., включая Salmonella enteridis/typhi, Serratia liquifaciens, Serratia rubidiae, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella dysenteriae, Vibrio cholerae. Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica.
Анаэробные бактерии
Actinomyces adontolyticus, Actinomyces meyeri, Bacteroides-Prevotella-Porphyromonas spp., Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgaris, Bacteroides vorabilis, Bacteroides pneumosintes, Bacteroides coagulans, Bacteroides uniformis, Bacteroides distasonis. Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicon, Bacteroides eggerthii, Bacteroides capsillosis, Bacteroides buccalis, Bacteroides corporis, Bacteroides gracilis, Prevotella melaninogenica, Prevotella intermedia, Prevotella bivia, Prevotella splanchnicus, Prevotella oralis, Prevotella disiens, Prevotella rumenicola, Prevotella ureolyticus, Prevotella oris, Prevotella buccae, Prevotella denticola, Prevotella levii, Porphyromonas asaccharolitycus, Bifidobacterium spp., Bilophillia wadsworthia, Clostridium perfrigens, Clostridium bifementans, Clostridium ramosum, Clostridium sporogenes, Clostridium cadaveris, Clostridium sardellii, Clostridium butyricum, Clostridium clostridiiformis, Clostridium innocuum, Clostridium subterminale, Clostridium tertium, Eubacterium lentum, Eubacterium aerofaciens, Fusobacterium mortiferum, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium varium, Mobiluncus curtisii, Mobiluncus mulieris, Peptostreptococcus anaerobicus, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus saccharolyticus, Peptococcus asaccharolyticus, Peptococcus magnus, Peptococcus prevotii, Propionibacterium acnes, Propionibacterium avidium, Propionibacterium granulosum.
Xanthomonas maltophilia, Enterococcus faecium и метицилинрезистентные стафилококки устойчивы к меропенему.
При однократном в/в вливании Меронема в течение 30 мин здоровым добровольцам максимальная концентрация в плазме крови соответствует примерно 11 мкг/мл для дозы 250 мг, 23 мкг/мл - для дозы 500 мг и 49 мкг/мл - для дозы 1 г. Однако нет абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы ни максимальной концентрации, ни AUC. Более того, отмечали снижение клиренса с 287 до 205 мл/мин при применении препарата в дозе от 250 мг до 2 г.
При в/в болюсной инъекции Меронема здоровым добровольцам в течение 5 мин максимальная концентрация в плазме крови соответствует примерно 52 мкг/мл для дозы 500 мг и 112 мкг/мл для дозы 1 г.
Через 6 ч после в/в введения препарата в дозе 500 мг уровень меропенема в плазме крови снижается до 1 мкг/мл и менее. При многократном введении с интервалом 8 ч у пациентов с нормальной функцией почек кумуляции меропенема не происходит.
У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения меропенема составляет примерно 1 ч. Связывание с белками плазмы крови - около 2%. Примерно 70% введенного в/в меропенема выводится с мочой в неизмененном виде в течение 12 ч, после чего дальнейшая экскреция с мочой незначительна. Концентрация меропенема в моче, превышающая 10 мкг/мл, поддерживается в течение 5 ч после введения в дозе 500 мг. При режимах введения 500 мг каждые 8 ч или 1 г каждые 6 ч кумуляции меропенема в плазме крови и моче не отмечают. Единственный метаболит меропенема не обладает антибактериальной активностью.
Меропенем хорошо проникает в большинство тканей и биологических жидкостей организма, в том числе в СМЖ пациентов с бактериальным менингитом, достигая концентрации, превышающей МПК для большинства бактерий.
Фармакокинетика меропенема у детей такая же, как у взрослых. Период полувыведения меропенема у детей до 2 лет приблизительно 1,5-2,3 ч, при этом отмечают линейную фармакокинетику в диапазоне доз 10-40 мг/кг.
У пациентов пожилого возраста клиренс меропенема снижается, причем существует корреляция со снижением клиренса креатинина, обусловленная возрастом.
Клиренс меропенема у пациентов с почечной недостаточностью коррелирует с клиренсом креатинина. Таким больным необходима коррекция дозы.
Фармакокинетика меропенема у пациентов с заболеваниями печени не изменяется.
Показания
инфекции у детей и взрослых, вызванные одним или несколькими чувствительными к меропенему возбудителями:
- пневмонии, включая госпитальные;
- инфекции мочевого тракта;
- инфекции брюшной полости;
- гинекологические инфекции (эндометрит) и воспалительные заболевания малого таза;
- инфекции кожи и мягких тканей;
- менингит;
- септицемия;
- эмпирическая терапия при подозрении на бактериальную инфекцию у взрослых с эпизодами лихорадки на фоне нейтропении;
- в качестве монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми препаратами.
Применение
Меронем вводят в виде в/в инъекции в течение примерно 5 мин либо в виде в/в инфузии в течение 15-30 мин.
При приготовлении р-ра для в/в инъекций Меронем разводят стерильной водой для инъекций (5 мл на 250 мг меропенема), что обеспечивает концентрацию р-ра 50 мг/мл.
При приготовлении р-ра для в/в инфузий препарат разводят одним из совместимых растворителей (50-200 мл).
Меронем можно разводить в таких инфузионных р-рах:
- 0,9% р-р натрия хлорида;
- 5% или 10% р-р декстрозы;
- 5% р-р декстрозы с 0,02% р-ром натрия гидрокарбоната;
-0,9% р-р натрия хлорида с 5% р-ром декстрозы;
-5% р-р декстрозы с 0,225% р-ром натрия хлорида;
-5% р-р декстрозы с 0,15% р-ром калия хлорида;
- 2,5% или 10% р-р маннитола.
Меронем нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.
Применение у взрослых
Дозы и продолжительность терапии устанавливают в зависимости от типа и тяжести инфекции и состояния пациента.
Рекомендуемые суточные дозы таковы:
? 500 мг в/в каждые 8 ч при пневмонии, инфекциях мочевого тракта, гинекологических инфекциях, таких как эндометрит, и воспалительных заболеваниях органов малого таза, инфекциях кожи и мягких тканей;
- 1 г в/в каждые 8 ч при госпитальных пневмониях, перитоните, при подозрении на бактериальную инфекцию у пациентов с нейтропенией, а также септицемии.
При менингите рекомендуемая доза составляет 2 г каждые 8 ч.
Как и при применении других антибиотиков, следует уделять особое внимание при назначении Меронема в качестве монотерапии больным в критическом состоянии с известной или подозреваемой инфекцией нижних дыхательных путей, вызванной Pseudomonas aeruginosa. Рекомендуется периодически проводить пробы на чувствительность при инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa.
Применение у больных с почечной недостаточностью
У пациентов с заболеваниями почек и клиренсе креатинина менее 51 мл/мин дозы должны быть снижены таким образом:
Клиренс креатинина (мл/мин)
Доза (на основе единицы дозы в 500 мг, 1 г или 2 г)
Частота
26-50
Одна единица дозы
Каждые 12 ч
10-25
Половина единицы дозы
Каждые 12 ч
<10
Половина единицы дозы
Каждые 24 ч
Меропенем выводится при гемодиализе. Если требуется продолжительное лечение Меронемом, рекомендуется, чтобы единицу дозы (определяется в зависимости от типа и тяжести инфекции) вводили по завершении процедуры гемодиализа для восстановления эффективной концентрации препарата в плазме крови. Опыта применения Меронема у больных, находящихся на перитонеальном диализе, нет.
Применение у больных с печеночной недостаточностью
Нет необходимости в коррекции дозы.
Применение у пациентов пожилого возраста
У пациентов с нормальной функцией почек или клиренсом креатинина >50 мл/мин в коррекции дозы нет необходимости.
Применение у детей
Для детей в возрасте от 3 мес до 12 лет рекомендуемая доза для в/в введения составляет 10-20 мг/кг каждые 8 ч в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента. У детей с массой тела более 50 кг препарат следует применять в дозе для взрослых.
При менингите рекомендуемая доза составляет 40 мг/кг каждые 8 ч.
Нет опыта применения препарата у детей с почечной недостаточностью.
Противопоказания
повышенная чувствительность к меропенему, возраст до 3 мес.
Побочные эфекты
о развитии серьезных побочных эффектов сообщалось редко.
Местные реакции при в/в введении: воспаление, боль в месте введения, тромбофлебит.
Системные аллергические реакции: (гиперчувствительность) развиваются очень редко. Возможен ангионевротический отек, анафилактический шок.
Кожа: сыпь, зуд, крапивница, редко - тяжелые кожные реакции (полиморфная эритема, синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз).
ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея. Есть сообщения о развитии псевдомембранозного колита.
Система крови: обратимая тромбоцитемия, эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения и нейтропения (включая единичные случаи агранулоцитоза). У некоторых больных возможны положительные результаты прямой или непрямой пробы Кумбса, уменьшение тромбопластинового времени.
Гепатобилиарная система: транзиторное повышение активности трансаминаз, ЩФ, ЛДГ и концентрации билирубина в сыворотке крови (каждого показателя по отдельности или в сочетаниях).
ЦНС: головная боль, парестезии. Сообщалось о развитии судорог, хотя их причинно-следственная связь с применением Меронема не доказана.
Прочие: оральный и вагинальный кандидоз.
Особые указания
у пациентов, в анамнезе которых есть указание на реакцию гиперчувствительности к карбапенемам, пенициллинам или другим ?-лактамным антибиотикам, может возникать перекрестная гиперчувствительность к Меронему. В случае развития аллергических реакций препарат следует отменить и назначить соответствующую терапию.
Применение Меронема у пациентов с заболеваниями печени следует проводить под строгим контролем активности сывороточных трансаминаз и уровня билирубина в крови. Как и в случае с другими антибиотиками, возможен преобладающий рост нечувствительных микроорганизмов.
Применение меропенема при инфекциях, вызванных метициллинустойчивым стафилококком, не рекомендуется.
Псевдомембранозный колит отмечают при применении практически всех антибиотиков, может варьировать от легких до угрожающих жизни форм. Поэтому меропенем следует назначать с осторожностью лицам с дисфункцией пищеварительного тракта, особенно с колитами. Важно учитывать возможность развития псевдомембранозного колита в случае возникновения диареи на фоне приема антибиотика. Результаты исследований свидетельствуют, что токсин, продуцируемый Clostridium difficil, является одной из основных причин колитов, обусловленных применением антибиотиков.
С осторожностью применяют меропенем в качестве монотерапии у тяжело больных пациентов с известной или подозреваемой инфекцией нижних дыхательных путей, вызываемой Pseudomonas aeruginosa.
Следует быть осторожным при одновременном применении Меронема и потенциально токсичных для почек препаратов.
Эффективность и безопасность применения Меронема у детей в возрасте до 3 мес не установлена. Меронем не рекомендуется применять до достижения вышеупомянутого возраста. Нет данных относительно применения препарата у детей с нарушенной функцией печени и почек. Нет опыта применения меропенема у детей с нейтропенией или первичным/вторичным иммунодефицитом.
Меронем эффективен как при применении в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими антимикробными агентами при лечении полимикробных инфекций.
Применение в период беременности и кормления грудью
Безопасность применения Меронема в период беременности не установлена. Меронем можно применять в период беременности, если потенциальная польза от применения для будущей матери превышает возможный риск для плода. В каждом случае его применение необходимо проводить под постоянным наблюдением врача.
Меропенем может быть назначен женщинам, кормящим грудью, если потенциальная польза от его применения для матери превышает возможный риск для ребенка. Целесообразно прекратить грудное вскармливание.
Не влияет на способность управлять транспортными средствами или работать с потенциально опасными механизмами.
Взаимодействие
совместное применение Меронема с потенциально нефротоксичными препаратами следует назначать с осторожностью.
Пробенецид конкурирует с меропенемом за активную канальцевую секрецию и таким образом ингибирует почечную экскрецию последнего, увеличивая период полувыведения и повышая его концентрацию в плазме крови. Учитывая высокую эффективность и достаточную длительность действия Меронема без добавления пробенецида, сочетанное введение пробенецида с Меронемом не рекомендуется.
Возможное влияние Меронема на связывание с белками плазмы крови других препаратов не изучали. Меронем может снижать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови до субтерапевтической. Меропенем назначали одновременно с другими лекарственными средствами без каких-либо отрицательных фармакологических взаимодействий (кроме пробенецида, о чем указывалось выше).
Передозировка
может возникнуть во время лечения пациентов с нарушением функции почек. Лечение симптоматическое. У пациентов с нормальной функцией почек происходит быстрое выведение препарата с мочой. У пациентов с почечной недостаточностью эффективно проведение гемодиализа.
Условия хранения
при температуре до 30 °С. Не замораживать. Встряхивать перед введением. Флаконы предназначены для одноразового использования. При приготовлении и введении препарата придерживаться стандартных асептических условий.
Для в/в введения рекомендуется применять свежеприготовленный р-р Меронема, однако готовый к применению р-р может сохранять удовлетворительную эффективность в условиях хранения при температуре ниже 25 °С или в холодильнике (4 °С) в сроки, указанные в таблице.
Раствор
Время хранения (ч) при температуре до
25 °С
4 °С
Для болюсной инъекции (содержимое флакона, разведенное водой для инъекций)
8
48
Р-ры с концентрацией 1-20 мг/мл приготовленные с:
0,9% натрия хлорида
8
48
5% декстрозы
3
14
5% декстрозы и 0,225% натрия хлорида
3
14
5% декстрозы и 0,9% натрия хлорида
3
14
5% декстрозы и 0,15% калия хлорида
3
14
2,5% или 10% маннитола для в/в инфузий
3
14
10% р-р декстрозы
2
8
5% декстрозы и 0,02% гидрокарбоната натрия
для в/в инъекций
2
8
