Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Клопидогрель (INN — clopidogrelum) селективно угнетает связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами на поверхности тромбоцитов и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ и таким образом угнетает агрегацию тромбоцитов. Биотрансформация клопидогреля необходима для образования активного ингибитора агрегации тромбоцитов. Клопидогрель также угнетает агрегацию тромбоцитов, индуцированную другими агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов высвобожденным АДФ. Клопидогрель необратимо модифицирует АДФ-рецепторы тромбоцитов. Таким образом, тромбоциты, которые вступили во взаимодействие с клопидогрелем, повреждаются до конца их жизненного цикла. Нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг отмечают существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3-м и 7-м днями. При достижении равновесной концентрации средний уровень угнетения агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет 40–60%. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.Безопасность и эффективность клопидогреля оценивали в четырех двойных слепых исследованиях, в которых приняли участие более 80 тыс. пациентов: исследование CAPRIE — сравнение клопидогреля с ацетилсалициловой кислотой (АСК), и исследования CURE, CLARITY и COMMIT, в которых сравнивали клопидогрель и плацебо, причем оба продукта — в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.Клопидогрель статистически значимо снижал относительный риск смерти по любой причине на 7% (р=0,029) и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или смерти на 9% (р=0,002), при этом относительное и абсолютное снижение составляло 0,5 и 0,9% соответственно. Такой эффект отмечали у пациентов разного возраста, пола независимо от приема фибринолитиков в течение 24 ч.Фармакокинетика. После повторного перорального приема в дозе 75 мг в сутки клопидогрель быстро абсорбируется. Однако концентрация основного соединения в плазме крови очень низкая и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0,00025 мг/л). Абсорбция составляет не менее 50%, исходя из уровня метаболитов клопидогреля, которые выводятся с мочой.Клопидогрель быстро метаболизируется в печени. Его основной метаболит (производное карбоновой кислоты) является неактивным и составляет 85% циркулирующего в плазме крови соединения. Cmax данного метаболита в плазме крови (около 3 мг/л после применения повторных пероральных доз 75 мг) достигается почти через 1 ч после приема.Клопидогрель является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит (тиоловое производное) образуется путем окисления клопидогреля в оксо-клопидогрель с дальнейшим гидролизом. Окислительная реакция регулируется преимущественно изоферментами цитохрома Р450 — 2В6 и 3А4 и в меньшей степени — 1А1, 1А2 и 2С19. Активный тиоловый метаболит, выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, угнетая таким образом агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме крови не выявляют.Кинетика основного циркулирующего метаболита линейная (повышение концентрации в плазме крови пропорционально дозе) в диапазоне доз 50–150 мг клопидогреля.Клопидогрель и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови in vitro (98 и 94% соответственно). Связывание не насыщается in vitro в широком диапазоне концентраций.После применения пероральной дозы клопидогреля с меткой 14С около 50% выводится с мочой и почти 46% — с калом в течение 120 ч после приема. T1/2 основного циркулирующего метаболита составляет 8 ч после однократного и повторного приема.Концентрация основного циркулирующего метаболита в плазме крови при применении 75 мг клопидогреля в сутки была ниже у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 5–15 мл/мин) по сравнению с лицами с нарушением функции почек средней тяжести (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) и с уровнем, который отмечали в других исследованиях у здоровых лиц. Хотя угнетение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25%), чем у здоровых лиц, удлинение продолжительности кровотечения было таким же, как и у здоровых лиц, принимавших 75 мг клопидогреля в сутки. Кроме того, клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.Фармакокинетику и фармакодинамику клопидогреля определяли во время исследований с одноразовой и повторными дозами с привлечением как здоровых добровольцев, так и больных циррозом печени (по шкале Чайльд-Пью, класс А или В). Применение клопидогреля в суточной дозе 75 мг на протяжении 10 дней было безопасным и хорошо переносилось. Cmax клопидогреля как при однократной дозе, так и в состоянии равновесия была во много раз выше у больных циррозом печени, чем у здоровых лиц. Однако уровни основного циркулирующего метаболита в плазме крови, а также действие клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов и продолжительность кровотечений были сравнимы в обеих группах.
Показания
профилактика проявлений атеротромбоза:•у больных, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения — через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения — через 7 дней, но не позднее чем через 6 мес после возникновения) или у больных с диагностированным заболеванием периферических артерий;у больных с острым коронарным синдромом:•без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с АСК;•с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с АСК (у больных, получающих стандартное медикаментозное лечение, и которым показана тромболитическая терапия).
Применение
Взрослые и больные пожилого возраста. Препарат назначают по 75 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.У больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелем начинают с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжают, применяя поддерживающую дозу 75 мг 1 раз в сутки (с АСК) в дозе 75–325 мг в сутки). Поскольку применение АСК в высших дозах повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу АСК в 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 мес, а максимальный эффект отмечали через 3 мес лечения.У больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрель назначают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение больных в возрасте старше 75 лет начинают без нагрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менеее 4 нед. Пользу от комбинации клопидогреля с АСК при приеме более 4 нед при этом заболевании не изучали.Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с почечной недостаточностью ограничен.Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен.
Противопоказания
повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из компонентов препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение (например пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние). Период беременности и кормления грудью. Детский возраст до 18 лет.
Побочные эфекты
побочные реакции распределены по системам органов, частоте их возникновения и следующим образом: часто (
Особые указания
из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных эффектов следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата отмечают симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения. Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрель следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа или НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2. Необходимо внимательно следить за проявлениями у больных симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку он может усилить интенсивность кровотечения.В случае планового хирургического вмешательства, которое временно не требует применения антитромбоцитарных средств, лечение клопидогрелем необходимо прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачу или стоматологу о том, что они принимают клопидогрель, перед назначением им любой операции или нового лекарственного средства. Клопидогрель удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его нужно осторожно применять у пациентов с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).Больных следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения.Очень редко отмечали случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры после применения клопидогреля, иногда даже после его кратковременного применения. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура сопровождается тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией и лихорадкой. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура является потенциально летальным состоянием, требующим немедленного лечения, в частности применения плазмафереза.Из-за недостаточности данных не рекомендуется назначать клопидогрель в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.Терапевтический опыт применения клопидогреля пациентами с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью.Опыт применения препарата пациентами с заболеванием печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен. Поэтому таким больным клопидогрель следует назначать с осторожностью.Применение в период беременности и кормления грудью. Из-за отсутствия клинических данных о применении клопидогреля в период беременности нежелательно назначать препарат беременным.Неизвестно, экскретируется ли клопидогрель в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом кормление грудью необходимо прекратить.Дети. Безопасность и эффективность применения клопидогреля у детей не установлены, поэтому препарат не назначают пациентам этой возрастной группы.Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Клопидогрель не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ).
Взаимодействие
Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение препарата с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения.Ингибиторы гликопротеина ІІb/IIIа. Клопидогрель следует с осторожностью назначать пациентам с повышенным риском кровотечения в результате травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, при которых одновременно применяют ингибиторы гликопротеина ІІb/IIIа.Ацетилсалициловая кислота (АСК). АСК не изменяет ингибиторного действия клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Тем не менее, одновременное применение 500 мг АСК 2 раза в сутки в течение одного дня не вызывало значительного увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогреля. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и АСК с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Однако имеется опыт сочетанного применения клопидогреля и АСК на протяжении почти года.Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного на здоровых добровольцах, прием клопидогреля не требовал коррекции дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего влияния клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности.Тромболитики. Безопасность одновременного применения клопидогреля, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитиков и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогична выявленной при одновременном применении фибринолитиков и гепарина с АСК.НПВП. В клиническом исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований относительно взаимодействия препарата с другими НПВП до сих пор не установлено, возрастает ли риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем.Комбинация с другими лекарственными средствами. Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогреля одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля осталась практически неизмененной при одновременном применении с фенобарбиталом, циметидином и эстрогенами.Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелем. Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогреля.Данные, полученные в ходе исследований микросом печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильные метаболиты клопидогреля могут угнетать активность цитохрома Р450 2С9. Это может потенциально повышать уровни в плазме крови таких лекарственных средств, как фенитоин, толбутамид и НПВП, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450 2С9. Несмотря на это, результаты исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.За исключением приведенной выше информации относительно взаимодействия со специфическими лекарственными средствами, исследования относительно взаимодействия клопидогреля с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным с атеротромбозом, не проводились. Однако пациенты, участвующие в клинических исследованиях клопидогреля, применяли одновременно другие препараты, включая диуретики, блокаторы
Передозировка
при передозировке клопидогреля могут отмечать удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.Антидот клопидогреля неизвестен. При необходимости немедленной коррекции удлиненного времени кровотечения действие клопидогреля может быть прекращено переливанием тромбоцитарной массы.
Условия хранения
при температуре не выше 30 °С.
