Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Оланзапина антипсихотическим лекарственным средством с широким спектром фармакологического действия, обусловленным влиянием на различные рецепторы.
Выявлено связывание с серотонин овимы рецепторами 5НТ 2А / С, 5НТ 3, 5НТ 6, допаминовыми D1, D2, D3, D4, D5, с мускариновимирецепторамы М 1-М 5, адренорецепторами a1 и гистаминовых Н 1-рецептором. В ходе исследований поведения животных, которым вводили оланзапин, выявлено антагонизмоланзапину как к серотонин овых рецепторов 5НТ, так и в допаминовых ихолинергичних. Оланзапин имеет более высокий уровень связывания с рецепторами серотонина 5НТ 2, чем с рецепторами допамина D2 в моделях как in vitro, так и in vivo. Электрофизиологические исследования показали, что оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических (А 10) допаминергических нейронов, оказывая при этом незначительное влияние на стриарной (А 9) пути, связанные с моторной функцией. Оланзапин тормозит условный рефлекс избегания, что свидетельствует о его антипсихотической активности при приеме в дозах меньших, чем дозы, вызывающие каталепсию, которая является признаком побочных моторных эффектов.
В двух из двух плацебо-контролируемых и в двух из трех сравнительно-контролируемых исследованиях с участием более 2 900 хворихна шизофренией с позитивными и негативными симптомами, оланзапин показал статистически достоверные данные улучшения как негативных, так и позитивных симптомов.
Фармакокинетика. Препарат хорошо всасывается после приема внутрь, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 5-8 часов. На всасывание оланзапина не влияет прием пищи. В клинических исследованиях, в ходе которых изучались дозы от 1 до 20 мг, было показано, что концентрация оланзапина в плазме линейная и пропорциональна дозе.
Оланзапин метаболизируется в печени шляхомконьюгации и окисления. Основным метаболитом, циркулирующим, является 10-N-глюкуронид, который не проходит через ГЭБ. Цитохромы P450-CYP1A2 иP450-CYP2D6 способствуют формированию метаболитов N-дезметил и 2-гидроксиметил, которые обнаруживают значительно меньшую фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Преобладающая фармакологическая активность обусловлена первичным оланзапином. После приема внутрь средний период полу выведения оланзапина у здоровых пациентов составляет 33 часа (от 21 до 54 часов для 5 и 95%) и средний клиренс оланзапина
в плазме - 26 л / ч (от 12 до 47 л / ч для 5 и 95%). Фармакокинетика оланзапина изменяется в зависимости от пола и возраста больного тавид того, курит ли пациент.
Следующая таблица суммирует эти эффекты:
Характеристика пациента
Период полу выведения (ч)
Клиренс плазмы (л / ч)
Пациенты, не курят
38,6
18,6
Пациенты, которые курят
30,4
27,7
Женщины
36,7
18,9
Мужчины
32,3
27,3
Пациенты старше 65 лет
51,8
17,5
Пациенты до 65 лет
33,8
18,2
Таким образом, курение, пол и возраст могут влиять на клиренс оланзапина и период полу выведения, значение влияния этих факторов малое по сравнению с общей изменчивостью между индивидуумами.
У пациентов с умеренным нарушением функции почек по сравнению со здоровыми лицами отсутствовала существенная разница среднего периодунапив вывода и клиренса препарата. Примерно 57% оланзапина с радио активной меткой присутствуют в моче, главным образом в виде метаболитов.
У пациентов, курящих со слабым нарушением функции печени плазменный клиренс уменьшен по сравнению с пациентами без нарушений функции печени, не курят.
Уровень связывания оланзапина протеинами плазмы крови составил приблизительно 93% для концентрации в пределах от 7 нг / мл до 1 000 нг / мл. Оланзапин связывается с альбумином и a1-кислым гликопротеином.
В исследованных пациентов кавказской, японской и китайской национальности различий в фармакокинетике оланзапина не обнаружено. Изоформа CYP2D6 цитохрома Р 450 не влияет на метаболизм оланзапина.
Показания
Оланзапин показан для терапии обострений и поддерживающей терапии при шизофрении и других психозах, когда выраженная положительная (например, бред, галлюцинации, расстройства мышления, враждебность и подозрительность) и / или негативная симптоматика (например, уплощенный аффект, эмоциональная и социальная изоляция, збидненисть языка) , тапомьякшення вторичной аффективной симптоматики. Препарат эффективен в поддержании клинического улучшения при длительной терапии у пациентов, у которых наблюдалась ответ на начальную терапию.
Оланзапин как моно терапия или в комбинации с литием или вальпроатом показан для терапии острых маниакальных или смешанных эпизодов при биполярных расстройствах, при наличии или видсутностипсихотичних признаков, а также при наличии или отсутствии быстрого циклического течения. Оланзапин показан для уменьшения степени маниакальных, смешанных или депрессивных эпизодов при биполярных расстройствах и удлинения срока между обострениями.
Оланзапин в комбинации зфлуоксетином показан для лечения депрессивных эпизодов, связанных с биполярными расстройствами.
Применение
Шизофрения и подобные расстройства: рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг в день. Она может назначаться независимо от приема пищи, поскольку прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. Диапазон доз оланзапина составляет от 5 до 20 мг в сутки. Суточная доза должна определяться на основании клинического статуса. Повышение обычной суточной дозы выше 10 мг рекомендовано лишь после соответствующего клинического обследования.
Острая мания, связанная с биполярным расстройством: рекомендуемая начальная доза оланзапина как моно терапиискладае 15 мг в сутки или 10 мг в сутки в комбинации с литием или вальпроатом. Эта доза может назначаться независимо от приема пищи, поскольку прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. Диапазон доз оланзапина составляет от 5 до 20 мг в сутки. Суточная доза должна определяться на основании оценки клинического статуса. Превышение рекомендованной начальной дозы предлагается лишь после клинического обследования и должно проводиться с интервалами не менее 24 часов.
Поддерживающая терапия биполярного расстройства: пациенты, которые получали оланзапин для лечения острой мании, должны сначала продолжить поддерживающую терапию биполярного расстройства в той самийдози. Для пациентов в состоянии ремиссии рекомендуемая начальная доза оланзапинускладае 10 мг в сутки. Следующая ежедневная доза определяется на основании клинического статуса в диапазоне от 5 до 20 мг в сутки. Оланазапин может назначаться независимо от приема пищи, поскольку прием пищи не влияет на абсорбцию препарата.
Биполярная депрессия: оланзапин в комбинации с флуоксетином должен назначаться один раз в сутки независимо от приема пищи, обычно, начиная с 5 мг оланзапина и 20 мг флуоксетина. Эффективность оланзапина как антидепрессанта была продемонстрирована в диапазоне дозвид 6 до 12 мг (средне модальная ежедневная доза 7,4 мг) и флуоксетина от 25 до 50 мг (средне модальная ежедневная доза 39,3 мг) в двух клинических исследованиях. Коррекция дозы, при необходимости может проводиться для каждого средства (оланзапин, флуоксетин).
Общие данные по перорального применения в отдельных популяциях: меньшая начальная доза 2,5-5 мг в день может назначаться пациентам пожилого возраста или при наличии других клинических факторов. Начальная доза 5 мг может также назначаться пациентам с тяжелой почечной или умеренной печеночной недостаточностью. Меньшая начальная доза может назначаться пациентам с комбинацией факторов (женский пол, пожилой возраст, отсутствие звичкидо курение), которые могут снижать метаболизм оланзапина.
Влияние оланзапина на лиц моложе 18 лет, не изучался.
Противопоказания
Гиперчувствительность, беременность, кормление грудью, нарушение функции печени, эпилепсия и состояния, сопровождающиеся повышенной судорожной готовностью, миелосупрессия, миелопролиферативные заболевания, гиперэозинофильный синдром, аденома предстательной железы, паралитический илеус, закрытоугольная глаукома, детский и юношеский возраст до 18 лет.
Побочные эфекты
Очень распространенными побочными явлениями (≥ 10%), связанными с употреблением оланзапина, были сонливость и увеличение массы тела. Концентрации пролактина плазмы были увеличены в 34% пациентов, приймалиоланзапин, но эти подъемы были умеренные и мимолетные (конечное значение не превышало высших пределов нормы и статистически незначительно отличалось от плацебо), а связаны клинические проявления (например, гинекомастия, галакторея, увеличение груди) наблюдались редко. У большинства пациентов уровни пролактина плазмы вернулись к нормальным показателям без прекращения лечения.
Часто (<10% и ≥ 1%) побочные эффекты, связанные с приемом оланзапина, в клинических исследованиях включали головокружение, астению, акатизия, повышение аппетита, периферические отеки, ортостатическую гипотензию, сухость во рту и запор. Изредка спостеригалисятранзиторни, а симптоматические подъемы печеночных трансаминаз, ALT, AST таеозинофилив. В клинических исследованиях иногда встречались произвольные уровни глюкозы плазмы ≥ 200 мг / дл (характерные для потенциального диабета), а также довильниривни ≥ 160 мг / дл, но <200 мг / дл (характерные для потенцийноигипергликемии) среди пациентов с базовыми произвольными уровнями глюкозы ≤ 140мг / дл.
Редко (<1% и ≥ 0,1%) зустричалисятаки побочные действия: фото чувствительность, брадикардия.
Очень редко (<0,1% и ≥ 0,01%) возможны такие побочные эффекты: гепатит, лейкопения, судорожные припадки, сыпь и (<0,01%) аллергическая реакция, реакция отмены, венозная тромбоэмболия, желтуха, панкреатит, тромбоцит опения, диабетическая кома, диабетический кето ацидоз, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипертры глицеридемия, рабдомиолиз, приапизм, повышение щелочной фосфатазы и билирубина.
Побочные эффекты для отдельных популяций: среди пациентов с медикаментозно индуцированным (агонист допамина) психозом, повьязанимиз болезнью Паркинсона, ухудшение паркинсонивськои симптоматики отмечалось очень часто, чаще чем с плацебо. Также очень часто сообщалось о галлюцинациях, чаще чем с плацебо.
Очень распространенным (≥ 10%) нежелательным эффектом, связанным с использованием оланзапина в клинических исследованиях пожилых пациентов с психозами, связанными с деменцией, было нарушение походки и падения, распространенными (<10% и> = 1%) нежелательными явлениями были недержание мочи и пневмония.
Очень распространенным (≥ 10%) нежелательным эффектом у пациентов с биполярной манией, получающих оланзапин в комбинации злитием или вальпроатом были увеличение массы тела, сухость во рту, повышение аппетита и тремор, встречались (<10% и ≥ 1%) расстройства речи.
Особые указания
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ:
Нейролептический злокачественный синдром (НЗС): НЗС, потенциально фатальный синдромокомплекс, было описано в связи зантипсихотичнимы препаратами, включая оланзапин. Клиническими проявлениями НЗС являются-гиперпирексия, мышечная ригидность, потеря сознания и симптомы сердечной нестабильности (нерегулярный пульс или артериальное давление, тахикардия, потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать повышенный уровень креатинина фосфокиназы, миоглобинурия (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клиническое проявление НЗС или наличие высокой лихорадки без клинического проявления НЗС нуждается в немедленной отмене всех антипсихотических средств, включая оланзапин.
Поздняя дискинезия. За большого риска поздней дискинезии при длительном приеме антипсихотических препаратов необходимо согласованное снижение дозы или полная отмена препарата при появлении у пациента ознакчы симптомов поздней дискинезии. Со временем эти симптомы могут ухудшать состояние или даже появляться после прекращения лечения.
Опыт относительно безопасности у пожилых больных зпсихозом, который связан с деменцией: у пожилых больных с психозом, что связано с деменцией, эффективность оланзапина не была установлена. Факторами риска, которые могут вызывать рост смертности в популяции больных, которые лечатся оланзапином, является возраст ≥ 80 лет, седация, сопутствующий прийомбензодиазепинив или наличие патологии легких (например, пневмония при наличии аспирации или без нее).
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ:
Показатели печеночной функции. При применении оланзапина возможны транзиторные, а симптоматические подъемы уровня печеночных трансаминаз АЛТ и АСТ, особенно в начале лечения. Редко-гепатит. Сообщалось об очень редких случаях холестатического или змишанногоушкодження печени. В случае повышения АЛТ и / или АСТ в течение лечения необходим дальнейший надзор и согласование снижения дозы.
Гипергликемия и сахарный диабет: отмечается большая распространенность сахарного диабета у больных шизофренией. Как и при приеме других антипсихотических лекарственных средств, гипергликемия, диабет, ухудшение течения уже существующего сахарного диабета, кето ацидоз, диабетическая кома возникают очень редко. Причинной связи между антипсихотичнимилікарськими средствами и этими явлениями не установлено. Рекомендовано проводить соответствующий клинический мониторинг у пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития диабета.
Нападения Оланзапин необходимо осторожно применять у пациентов с приступами в анамнезе или чувствительными к факторам, снижающим пороги приступов. Существуют сведения о единичных случаях нападений таких пациентов при лечении оланзапином.
Антихолинергическое активность: опыт клинических исследований обнаружил низкую частоту антихолинергических явлений. Однако, из-за ограничения клинического опыта по применению оланзапина у пациентов с сопутствующими заболеваниями, рекомендована осторожность при назначении пациентам с клинически значимой гипертрофией простаты, паралитической кишечной непроходимостью, закрыто-угловой глаукомой или подобными состояниями.
Допаминергических антагонизм: Оланзапин invitro проявляет антагонизм к допамина, и теоретически может противодействовать ефектамлеводопы и агонистов допамина, равно как другие антипсихотические средства.
Общее действие на ЦНС: Учитывая преимущественное влияние оланзапина на ЦНС, необходимо использовать дополнительные заходипры приеме оланзапина в сочетании с другими препаратами центрального действия, включая алкоголь.
Период беременности и кормления грудью. Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования действия оланзапина на беременных. Поскольку существующий опыт лечения людей оланзапином ограничен, оланзапин во время беременности необходимо применять только тогда, когда ожидаемые результаты оправдывают возможный риск для плода.
Редко поступали сообщения о тремор, гипертонию, летаргию и бессонница унемовлят, рожденных женщинами, которые принимали оланзапин в последние три месяца беременности.
При исследовании здоровых женщин, которые кормили грудью, оланзапин был обнаружен грудной молоке. Пациенткам рекомендуется не кормить младенцев грудью, если они принимают оланзапин.
Влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться техническими средствами. Оскилькиоланзапин может вызывать сонливость и головокружение, пациенты должны быть предупреждены об опасности, связанной с эксплуатацией машин, включая автотранспортные средства.
Взаимодействие
На метаболизм оланзапина могут влиять ингибиторы или индукторы изоформ цитохрома Р 450, особенно активность CYP1A2. Курение или назначение карбамазепина повышали клиренс оланзапина. Известно, что курение и лечение карбамазепином стимулируют активность CYP1A2. Известные ингибиторы активности CYP1A2 могут снижать клиренс оланзапина. Оланзапин еслабким ингибитором активности CYP1A2. Оланзапин не изменяет фармакокинетики теофиллина - препарата, который преимущественно метаболизируется с помощью CYP1A2.
Следующие препараты давали вместе с отдельными дозами оланзапина в клинических исследованиях и не обнаруживали ингибуванняметаболизму: имипрамин или его метаболит дезипрамин (CYP2D6, CYP3A, CYP1A2), варфарин (CYP2C19), теофиллин (CYP1A2) или диазепам (CYP3A4, CYP2C19). Не было отмечено взаимодействия оланзапина при назначении с литием или бипериденом.
Устойчивые концентрации оланзапина не влияли на фармакокинетику этанола. Однако при употреблении этанола вместе с оланзапиномможуть случаться дополнительные фармакологические влияния, такие как повышенная седация.
Разовая доза антацидов, содержащих алюминий и магний, или циметидина не влияли на пероральную биодоступнистьоланзапину. Дополнительное назначение активированного угля снижало пероральную биодоступнистьоланзапину на 50 - 60%.
Флуоксетин (60 мг на один прием или 60 мгщоденно течение 8 дней) влечет средний рост максимальной концентрацииоланзапину на 16% и среднее снижение клиренса оланзапина на 16%. Значение влияния этих факторов малое по сравнению с общей изменчивостью между индивидуумами, поэтому изменения дозировки обычно не рекомендованы.
Флуоксамин, ингибитор CYP1A2, снижает клиренсоланзапину. Это приводит к среднему росту Cmax после флуоксамину: на 54% среди женщин, которые не курят, и 77% среди курящих. Средний рост AUC оланзапина составляет 52% и 108% соответственно. Для пациентов, принимающих флуоксамин, необходимо согласовывать снижены дозы оланзапина.
Опыты in vitro с применением микросомлюдськои печени показали, что оланзапин имеет небольшую способность гальмуватиглюкуронизацию вальпроата, что является основным метаболическим путем. Более того, было выявлено незначительное влияние вальпроата на метаболизм оланзапина in vitro. Ежедневное дополнительное назначение in vivo 10 мг оланзапина в течение 2 недель не влияло наступила концентрацию вальпроата в плазме. Поэтому дополнительное назначение оланзапинуне требует коррекции дозы вальпроата.
Передозировка
Признаки и симптомы. Очень распространенными симптомами при передозировке (> 10% случаев) является тахикардия, ажитация / агрессивность, дизартрия, различные экстра пирамидальные симптомы и сниженный уровень сознания - от успокоения до комы.
Другими значительными осложнениями передозировки являются делирий, судороги, кома, возможность нейролептического злокачественного синдрома, угнетение дыхания, аспирация, гипертония или гипотония, сердечная аритмия (<2% случаев передозировки) такардиопульмональний шок. Летальные исходы отмечались при острой передозировке на уровне 450 мг, но были и случаи выживания после острой передозировки в 1 500 мг.
Лечение передозировки. Специфический антидотоланзапину отсутствует. Не рекомендуются препараты, вызывающие рвоту. Рекомендуемая стандартные процедуры при передозировке (например, промывание желудка, примите активированный уголь). Было обнаружено, что сопутствующий прием активированного угля уменьшает биодоступность оланзапина при пероральном приеме на 50-60%.
Согласно клиническим проявлениям должно быть налажено симптоматическое лечение и мониторинг жизненно важных функций, включая лечение гипотонии и циркуляторноїнедостатності, а также поддержку дыхания. Не следует применять эпинефрин, допамин и другие симпатомиметики с действием, характерным для бета-агонистов, так как бета-стимуляция может ухудшить проявления гипотонии.
Условия хранения
При температуре 15 - 30 0С в сухом, защищенном от света, недоступном для детей месте. Таблетки следует хранить в оригинальной упаковке.
