Описание / Инструкция
Фармакологические свойства
Противоопухолевый препарат, ингибитор передачи пролиферативного сигнала.
Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORC1 сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Комплекс mTORC1 является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части РI3К/АКТ-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве раковых опухолей человека. Эверолимус проявляет свою активность за счет высокоаффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс FKBP12-эверолимус связывается с mTORC1, ингибируя его способность к передаче сигналов.
Сигнальная функция mTORC1 реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6 (S6K1) и фактор элонгации эукариотических клеток 4Е-связывающий белок (4Е-ВР). Нарушение функции S6K1 и 4E-BP1 вследствие ингибирования mTORCl нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных протеинов, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например, сосудистого эндотелиального фактора роста - СЭФР).
Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов.
У пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком, прогрессирующим после предшествующей терапии ингибиторами тирозиновых киназ и/или цитокинами, эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти больных на 67%. При применении препарата выживаемость больных без прогрессирования заболевания составила 4.9 месяцев.
В течение 6 месяцев у 36% больных, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания.
Применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивалось влияние симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).
Фармакокинетика
Всасывание
После приема препарата внутрь в дозах от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) Cmax эверолимуса в крови достигается через 1-2 ч. При приеме препарата от 5 до 10 мг ежедневно или еженедельно Cmax в крови изменяется пропорционально дозе. При приеме эверолимуса в дозах 20 мг в неделю и выше возрастание Cmax происходит в меньшей степени, однако значения AUC увеличиваются пропорционально дозе при приеме от 5 мг до 70 мг препарата.
При приеме препарата Афинитор® в дозе 10 мг с пищей с высоким содержанием жиров наблюдалось уменьшение Cmax и AUC препарата соответственно на 54% и 22%. Пища с низким содержание жиров снижала Cmax и AUC на 42% и 32% соответственно. Однако прием пищи не оказывал значимого влияния на показатели элиминации эверолимуса.
Распределение
Процентное отношение концентраций эверолимуса в крови и в плазме крови, которое является зависимым от его концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17% до 73%. Концентрация эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его концентрации в крови при концентрациях, регистрируемых в крови больных раком, принимающих Афинитор® в дозе 10 мг/
Связывание с белками плазмы составляет примерно 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренно нарушенной функцией печени.
В экспериментальных исследованиях было показано, что после в/в введения проницаемость эверолимуса через ГЭБ зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса ГЭБ, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через ГЭБ показано также у животных при введении препарата внутрь.
После ежедневного или еженедельного приема эверолимуса величины AUC0-t были пропорциональны дозе препарата при дозах от 5 до 10 мг в сут и от 5 до 70 мг в неделю. Равновесное состояние достигалось в пределах 2 недель при ежедневном приеме эверолимуса. Cmax эверолимуса была пропорциональна дозе при приеме препарата в дозах от 5 до 10 мг в сут или в неделю. При дозах 20 мг в неделю и выше возрастание Cmax было менее выраженным. Тmax в плазме крови составляло 1-2 ч. При ежедневном приеме эверолимуса по достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной AUC0-t и концентрацией препарата в крови перед приемом очередной дозы. T1/2 эверолимуса составляет около 30 ч.
Метаболизм
Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. В крови человека определены 6 основных метаболитов эверолимуса: 3 моногидроксилированных метаболита, 2 продукта гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновый конъюгат эверолимуса.
Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз, поэтому считается, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного вещества.
Выведение
После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя величина AUC была в 2 раза больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Имелась положительная корреляция между значением AUC с одной стороны и содержанием билирубина в сыворотке крови и пролонгированием протромбинового времени с другой. Между величинами AUC и концентрацией альбумина в сыворотке крови обнаруживалась отрицательная корреляция. Влияние выраженных нарушений функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику эверолимуса не изучалось.
Не выявлено существенного влияния величины КК (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс эверолимуса. Посттрансплатационные нарушения функции почек (КК от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у больных с пересаженными органами.
Существенного влияния возраста пациентов (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (от 4.8 до 54.7 л/ч) после приема препарата внутрь не было выявлено.
После приема препарата внутрь клиренс эверолимуса у лиц европеоидной и монголоидной рас, больных раком, при сходной функции печени не различается.
По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса (после приема внутрь) был в среднем на 20% больше, чем у представителей европеоидной расы.
Имелась некоторая корреляция между снижением фосфорилирования 4Е-ВР1 в ткани опухоли и средней минимальной концентрацией (Cmin) эверолимуса в крови в равновесном состоянии после ежедневного приема препарата в дозах 5 мг или 10 мг. Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 очень чувствительно к ингибированию mTOR под влиянием эверолимуса. Подавление фосфорилирования фактора инициации трансляции eIF-4G было полным при всех значениях Cmin эверолимуса, определяемых в крови при ежедневном приеме препарата в дозе 10 мг.
Показания
распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии.
Применение
Афинитор следует принимать внутрь 1 раз/сутки ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) натощак или после небольшого количества пищи, не содержащей жира. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их нельзя разжевывать или дробить.
Лечение проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. Рекомендуемая доза препарата Афинитор составляет 10 мг 1 раз/сутки. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений следует снизить дозу до 5 мг/сутки и/или временно прекратить терапию препаратом. При применении одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4 и ингибиторами Р-гликопротеина дозу Афинитора следует уменьшить до 5 мг/сутки. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений у пациентов, получающих препарат одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4 и ингибиторами Р-гликопротеина, дозу Афинитора необходимо уменьшить до 5 мг/сутки через день.
При одновременном применении эверолимуса с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина доза препарата может быть повышена по решению врача постепенно с 10 мг/сутки до 20 мг/сутки (величина пошагового увеличения дозы - 5 мг).
Предполагается, что при назначении Афинитора в дозе 20 мг одновременно с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина не будет наблюдаться снижения AUC препарата (однако это не подтверждено клиническими данными). При прекращении терапии сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина Афинитор® следует назначать в дозе, в которой пациент принимал его до начала лечения индукторами CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина.
Пациентам пожилого возраста (≤ 65 лет) коррекция дозы препарата не требуется.
Пациентам с нарушениями функции почек коррекция дозы препарата не требуется.
У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) дозу препарата Афинитор следует уменьшить до 5 мг/сутки
Условия хранения
хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 3 года.
